近年來，我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量不斷增加。為指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)，國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)及醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行了明確。
引言：近年來，我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量不斷增加。為指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)，國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)及醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行了明確。
人類體外輔助生殖技術(shù)用液（以下簡稱ART用液）是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準(zhǔn)備、培養(yǎng)、轉(zhuǎn)移或存儲(chǔ)人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。目前，此類產(chǎn)品在我國被作為第三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。
目前，國內(nèi)已上市ART用液均為進(jìn)口產(chǎn)品，部分國產(chǎn)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段。近兩年來，器審中心多次接到境內(nèi)外企業(yè)有關(guān)此類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)方面的咨詢，問題集中反映在以下方面：由于此類產(chǎn)品的特殊性，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》按同品種比對(duì)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)存在困難、臨床試驗(yàn)研究病例入組有難度。國內(nèi)企業(yè)因缺少產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用的數(shù)據(jù)，臨床評(píng)價(jià)困難問題更為突出。
基于以上原因，器審中心深入調(diào)研了美國、歐盟、澳大利亞、日本等國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)ART用液產(chǎn)品監(jiān)管、注冊(cè)申報(bào)、臨床評(píng)價(jià)等方面的要求，以期為解決此類產(chǎn)品在我國注冊(cè)申報(bào)時(shí)存在的醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)方面的問題提供經(jīng)驗(yàn)，支持產(chǎn)品的國產(chǎn)化。
一、其他國家和地區(qū)的監(jiān)管及醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)要求
ART用液在美國被作為Ⅱ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，通過提交上市前通告[510（k）]的途徑上市，即通過實(shí)質(zhì)等同途徑，便可獲得上市申請(qǐng)并免于提交臨床評(píng)價(jià)資料。
FDA于2004年發(fā)布了《用于體外受精和相關(guān)輔助生殖手術(shù)的器械：510（k）提交指南》，根據(jù)該指南文件及FDA官網(wǎng)公布的相關(guān)信息，在對(duì)此類申報(bào)器械與合法上市的同品種器械進(jìn)行比對(duì)時(shí)，F(xiàn)DA所要求的比對(duì)內(nèi)容主要包括：產(chǎn)品的預(yù)期用途、技術(shù)特征（配方、pH值、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素、除菌方式、鼠胚試驗(yàn)結(jié)果），以及申報(bào)器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料。
在配方方面，F(xiàn)DA未要求提交所有成分的濃度對(duì)比信息。并且，F(xiàn)DA允許將申報(bào)產(chǎn)品與多個(gè)已合法上市的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，以證明申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異并非代表新的技術(shù)，兩者實(shí)質(zhì)等同，具有臨床安全性和有效性。
在對(duì)是否需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的規(guī)定上，F(xiàn)DA指南文件明確指出：“對(duì)用于輔助生殖過程的器械，臨床試驗(yàn)并非一項(xiàng)常規(guī)要求。然而，對(duì)于一些性能結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)或功能與現(xiàn)有輔助生殖過程常規(guī)器械不同的產(chǎn)品，可能需要進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)，以充分驗(yàn)證、評(píng)估產(chǎn)品性能，如，具有特殊設(shè)計(jì)的胚胎移植導(dǎo)管，生產(chǎn)商宣稱含特殊成分、能夠提高妊娠率的培養(yǎng)液等。”
歐盟于2012年發(fā)布了《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評(píng)價(jià)指南》，關(guān)于ART用液的管理類別，該文件指出：“在輔助生殖過程中與生殖細(xì)胞密切接觸的用于清洗、分離、精子制動(dòng)、冷凍保護(hù)的溶液為Ⅱb類，用于支持胚胎生長/儲(chǔ)存的培養(yǎng)液、含有人血清白蛋白（HSA）和/或抗生素等藥物成分的產(chǎn)品、含有動(dòng)物組織或衍生物成分的產(chǎn)品均為Ⅲ類。由于ART用液類產(chǎn)品普遍含有HSA及抗生素成分，在歐盟相關(guān)規(guī)定中，除培養(yǎng)用油為Ⅱa類，某些不含有HSA及抗生素成分的精子密度梯度分離液為Ⅱb類，其他產(chǎn)品均按Ⅲ類產(chǎn)品進(jìn)行管理。
ART用液在歐盟國家上市需提供符合規(guī)定的臨床評(píng)價(jià)資料，即通過實(shí)質(zhì)等同評(píng)價(jià)路徑來提供醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告或臨床試驗(yàn)資料。歐盟的實(shí)質(zhì)等同路徑與我國的同品種比對(duì)路徑的基本原則一致，包括實(shí)質(zhì)等同性判定、提供實(shí)質(zhì)等同器械的臨床安全有效性證據(jù)。
但是，歐盟與我國的做法有一定區(qū)別。我國在進(jìn)行同品種比對(duì)路徑臨床評(píng)價(jià)時(shí)，要求提供申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，以證明差異性對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響，還要求提供所比對(duì)的同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，以證明所申報(bào)產(chǎn)品具有安全性和有效性。歐盟要求提供的臨床安全性評(píng)價(jià)證據(jù)基本上是同類產(chǎn)品的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)。
關(guān)于臨床研究的必要性，歐盟指南文件規(guī)定：對(duì)缺乏技術(shù)或經(jīng)驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，可能需要提供臨床研究數(shù)據(jù)；而是否進(jìn)行額外的臨床研究取決于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)是否能證明產(chǎn)品符合基本要求。部分企業(yè)的調(diào)研資料顯示，生產(chǎn)商必要時(shí)會(huì)對(duì)申報(bào)ART用液產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以支持其在歐盟的上市申請(qǐng)。
ART用液在澳大利亞的管理類別與歐盟一致。澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）于2008年發(fā)布了對(duì)此類產(chǎn)品上市申請(qǐng)安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估的申報(bào)資料要求，包括產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)要求（pH值、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素、雜質(zhì)含量，以及鼠胚試驗(yàn)、遺傳毒性等生物學(xué)項(xiàng)目）。在臨床評(píng)價(jià)資料方面，TGA要求提供實(shí)質(zhì)等同途徑的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。
ART用液在日本不屬于醫(yī)療器械，而是按照實(shí)驗(yàn)室試劑管理。
器審中心在充分調(diào)研并借鑒其他國家和地區(qū)對(duì)ART用液類產(chǎn)品監(jiān)管及上市申報(bào)、臨床評(píng)價(jià)規(guī)定的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國法規(guī)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需要，針對(duì)此類產(chǎn)品在臨床評(píng)價(jià)及技術(shù)審評(píng)中存在的問題提出幾點(diǎn)建議。（一）擴(kuò)充《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》
目前，培養(yǎng)用油已被納入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》。建議根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)成熟度及臨床風(fēng)險(xiǎn)可控度，選取部分產(chǎn)品納入下一批目錄，精子密度梯度分離液、卵泡沖洗液等部分技術(shù)相對(duì)成熟、短時(shí)接觸及風(fēng)險(xiǎn)程度較低的產(chǎn)品可被優(yōu)先考慮。
（二）簡化同品種路徑審評(píng)方法
在對(duì)此類產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)中，企業(yè)反映較多的問題是，由于申報(bào)產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品在組成成分上存在差異，難以獲得同品種產(chǎn)品各組分濃度數(shù)據(jù)，導(dǎo)致通過同品種比對(duì)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料的可操作性較差。對(duì)此，器審中心借鑒FDA等機(jī)構(gòu)的審評(píng)要求，建議允許將所申報(bào)產(chǎn)品與多個(gè)同品種產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行比對(duì)，以證明所申報(bào)產(chǎn)品不含有新的組成成分，對(duì)無機(jī)鹽等常見基礎(chǔ)組分，不再強(qiáng)制要求提供濃度對(duì)比信息。
基礎(chǔ)組分濃度差異對(duì)安全性、有效性的影響可通過性能指標(biāo)參數(shù)（如pH值、滲透壓、雜質(zhì)限量、使用性能指標(biāo)等）的對(duì)比來體現(xiàn)。對(duì)與預(yù)期用途相關(guān)的特殊功能性組分，需提供濃度對(duì)比信息，并評(píng)價(jià)差異性對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響。結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度，器審中心建議，對(duì)以下幾種情形，需要通過開展臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性和有效性。
1.產(chǎn)品含有國內(nèi)已上市同類產(chǎn)品中未含有的新的組成成分。
2.產(chǎn)品的預(yù)期用途宣稱與常規(guī)的國內(nèi)已上市產(chǎn)品不同，如可改善精子活力、提高妊娠率等。
3.產(chǎn)品的主要成分濃度發(fā)生重大調(diào)整，而無充分的臨床安全有效性支持資料。
（四）提出上市后隨訪要求
在國產(chǎn)產(chǎn)品首次獲批上市時(shí)，有必要對(duì)其提出上市后隨訪要求，隨訪指標(biāo)主要包括活產(chǎn)率、出生健康情況等。
以上建議基本涵蓋ART用液類產(chǎn)品目前在我國進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)面臨的臨床評(píng)價(jià)中的所有難點(diǎn)。這些問題的解決可加快國產(chǎn)產(chǎn)品上市進(jìn)程，促進(jìn)我國自主研發(fā)的ART用液類產(chǎn)品更快地走向市場(chǎng)。
生命的誕生是一個(gè)神圣而精妙的過程，ART用液類產(chǎn)品直接作用于人類生殖細(xì)胞和胚胎，對(duì)此類產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)比對(duì)普通醫(yī)療器械的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格。在技術(shù)審評(píng)中，審評(píng)主體除嚴(yán)格按照法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則來審評(píng)各項(xiàng)非臨床及臨床評(píng)價(jià)資料外，還應(yīng)嚴(yán)格審查產(chǎn)品質(zhì)量體系相關(guān)文件，規(guī)范并強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理，以促進(jìn)體外輔助生殖技術(shù)的健康發(fā)展。