醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導原則
一、前言
醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)是評價醫(yī)療器械安全有效性的重要支持性資料之一。規(guī)范地收集、整理、分析和遞交醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)有助于提高臨床試驗實施和管理質(zhì)量,同時有利于監(jiān)管機構(gòu)快速、高效地掌握臨床試驗的開展情況,提高審評效率。
為指導注冊申請人規(guī)范遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)資料,以便更好地開展臨床評價資料審評相關(guān)工作,制定本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規(guī)和標準的不斷完善,以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導原則的相關(guān)內(nèi)容也將進行相應的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導原則適用于以產(chǎn)品注冊為目的開展的醫(yī)療器械臨床試驗,包括在境外開展的醫(yī)療器械臨床試驗,不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗。與體外診斷試劑配合使用開展臨床試驗的體外診斷設(shè)備和軟件,如將該臨床試驗用于該體外診斷設(shè)備和軟件的注冊申報,可參考本指導原則提交臨床試驗數(shù)據(jù),亦可按照《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導原則》提交臨床試驗數(shù)據(jù)。本指導原則僅涉及臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關(guān)內(nèi)容,不涉及臨床試驗過程中數(shù)據(jù)管理相關(guān)要求。
三、基本原則
(一)真實原則
所遞交的臨床試驗數(shù)據(jù)與臨床試驗原始記錄保持一致。
(二)可追溯原則
按照注冊申請人提交的數(shù)據(jù)、說明性文件和程序代碼,可從原始數(shù)據(jù)庫重現(xiàn)形成分析數(shù)據(jù)庫、臨床試驗報告中的統(tǒng)計分析結(jié)果,且形成的分析數(shù)據(jù)庫和統(tǒng)計分析結(jié)果與注冊申請人提交的內(nèi)容一致。
(三)可讀原則
所提交數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)清晰,注釋詳盡,便于審閱。按照本指導原則相關(guān)規(guī)范要求遞交臨床試驗數(shù)據(jù)有助于提高可讀性。
四、臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)資料及其說明
醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)資料通常包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼,以下對各申報資料具體格式和內(nèi)容提出要求。鼓勵注冊申請人參照臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)標準遞交數(shù)據(jù)。
外文資料提供中文翻譯件時,對于原始和分析數(shù)據(jù)集,應至少翻譯數(shù)據(jù)集、變量標簽、觀測值中的描述性文本(如不良事件描述等)。
(一)原始數(shù)據(jù)庫
遞交的原始數(shù)據(jù)庫通常包含從病例報告表和外部文件中直接收集的原始數(shù)據(jù),缺失的數(shù)據(jù)在此處不應進行填補。
原始數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的原始數(shù)據(jù)集組成,單個原始數(shù)據(jù)集是相同主題下多個變量的集合,這些變量的觀測值共同形成該原始數(shù)據(jù)集,例如,人口學資料數(shù)據(jù)集可包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)等。不同臨床試驗涉及的原始數(shù)據(jù)庫不完全相同。單個原始數(shù)據(jù)集應收集相同主題下的變量,不同主題變量建議分別形成原始數(shù)據(jù)集,例如,膝關(guān)節(jié)Lysholm評分和IKDC2000評分相關(guān)變量建議分別形成兩個原始數(shù)據(jù)集。
各數(shù)據(jù)集需包括受試者唯一標識變量,以實現(xiàn)同一受試者不同數(shù)據(jù)集觀測值的關(guān)聯(lián)。如涉及不同訪視時間點觀測的數(shù)據(jù),應使用訪視時間變量進行標識。例如,術(shù)后3個月和6個月心臟超聲相關(guān)觀測值,訪視時間標識變量可命名為Visit_3、Visit_6等進行區(qū)分。若涉及兩個及兩個以上臨床試驗,數(shù)據(jù)集中需包括臨床研究標識變量。若臨床試驗采用了隨機分組,原始數(shù)據(jù)庫中應包含隨機號等變量。
數(shù)據(jù)集和變量命名應遵循“可讀性”的原則,建議在對其命名時參考數(shù)據(jù)集或變量的英文或拼音,使得通過名稱可較容易聯(lián)想到該命名的實際含義。例如,可參考“Medical History”將病史數(shù)據(jù)集命名為“MH”,參考“Concomitant Medication”將合并用藥數(shù)據(jù)集命名為“CM”,將變量“性別”命名為“sex”,變量“受試者姓名縮寫”命名為“sub_abbr”等。
(二)分析數(shù)據(jù)庫
分析數(shù)據(jù)庫是為便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫,用于產(chǎn)生臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果(包括基線、療效和安全性指標統(tǒng)計分析等)。分析數(shù)據(jù)庫主要包括原始數(shù)據(jù)庫中的變量數(shù)據(jù)和按照臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃(如有)中事先確定的方法(如缺失值填補、量表子項評分加和等)從原始數(shù)據(jù)庫變量數(shù)據(jù)衍生的數(shù)據(jù)。
分析數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的數(shù)據(jù)集組成,這些數(shù)據(jù)集一般與臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果相對應。例如,臨床試驗報告中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分統(tǒng)計結(jié)果可對應專門的分析數(shù)據(jù)集,該分析數(shù)據(jù)集是為了生成NIHSS評分統(tǒng)計結(jié)果而專門創(chuàng)建的,包含生成該統(tǒng)計結(jié)果的全部變量數(shù)據(jù),其他不相關(guān)變量數(shù)據(jù)不納入到該數(shù)據(jù)集中。為了便于統(tǒng)計分析復驗,分析數(shù)據(jù)集中的變量應具有可溯性,變量結(jié)構(gòu)應清晰,不需繁瑣的數(shù)據(jù)前處理即可開展統(tǒng)計分析。
分析數(shù)據(jù)集可基于其產(chǎn)生的相應統(tǒng)計結(jié)果進行命名,例如,生成不良事件比較結(jié)果的數(shù)據(jù)集可命名為“ADAE”(不良事件分析數(shù)據(jù)集)。建議在分析數(shù)據(jù)集名稱中加入“AD”(analysis data)前綴,以標識該數(shù)據(jù)集為分析數(shù)據(jù)集。
分析數(shù)據(jù)集變量命名同原始數(shù)據(jù)庫要求。注意明確不同分析集(如全分析集FAS、符合方案集PPS和安全分析集SS等)標識變量,以及形成數(shù)據(jù)庫過程中產(chǎn)生的系統(tǒng)變量(如有),如序號、時間等。
(三)程序代碼
需遞交的代碼主要包括:用于原始數(shù)據(jù)庫生成分析數(shù)據(jù)庫的代碼、分析數(shù)據(jù)庫生成統(tǒng)計分析結(jié)果的代碼等,用于調(diào)整格式或生成表格的相關(guān)代碼可不遞交。遞交的代碼應符合通常的編程格式和編程規(guī)范,結(jié)構(gòu)清晰明了,易于閱讀。程序代碼中應包括充分的注釋,以描述不同程序代碼的目的及其他需解釋的內(nèi)容,幫助審閱者更好地理解代碼邏輯。如果遞交的程序代碼引用了宏程序,需提供相應的宏程序代碼,并說明運行該程序的軟件版本、系統(tǒng)環(huán)境。
(四)說明性文件
1.數(shù)據(jù)說明文件
數(shù)據(jù)說明文件用于描述原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容和結(jié)構(gòu),有助于審閱者快速了解數(shù)據(jù)庫中各數(shù)據(jù)集、變量及其相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系,準確理解遞交的數(shù)據(jù)內(nèi)容。建議采用Excel文件,以表格的形式分別列明原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫中所含的數(shù)據(jù)集、變量、變量類型(如字符型、數(shù)值型)、標簽、賦值及其對應關(guān)系,具體可參考附錄1《數(shù)據(jù)集、變量關(guān)系列表舉例》。為了便于審閱,數(shù)據(jù)集和變量應具有相應的中文標簽,標簽長度不宜過長。若使用了外部詞典(如MedDRA),應明確使用的外部詞典名稱和版本號。
分析數(shù)據(jù)庫的說明文件需列明衍生變量的生成規(guī)則,明確涉及到的變量和計算方法。例如,對缺失值的填補,應明確填補方法,提供相應的程序代碼。建議以表格的形式列明生成各分析數(shù)據(jù)集所用到的程序代碼文件和原始數(shù)據(jù)集名稱。
2.程序代碼使用說明文件
程序代碼使用說明文件用來解釋說明程序代碼文件使用方法、系統(tǒng)及軟件環(huán)境,包括使用代碼文件時是否需修改以及如何修改程序代碼。同時,以表格形式逐一列明生成各統(tǒng)計結(jié)果圖表所使用到的程序代碼文件和數(shù)據(jù)集文件名稱。
注冊申請人應說明原始數(shù)據(jù)集和分析數(shù)據(jù)集所用編碼(如UTF-8、EUC-CN等),以避免所遞交的數(shù)據(jù)集出現(xiàn)亂碼的情形。
3.注釋病例報告表
相對于空白CRF,注釋CRF增加了注釋內(nèi)容,反映了數(shù)據(jù)庫中變量與CRF信息收集的對應關(guān)系。例如,在性別空白處注釋變量名稱sex。利用注釋CRF,審閱者可直觀地查閱各變量在CRF中的位置。CRF中可能收集了一些與臨床試驗結(jié)果分析無關(guān)的冗余數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)可不包含在遞交的數(shù)據(jù)庫中,但應在注釋CRF上明確標注為“不遞交”,并闡明理由。
4.其他說明性文件
除以上說明性文件外,鼓勵注冊申請人提交其他有利于審閱者快速了解臨床試驗數(shù)據(jù)庫內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的說明性文件(如概覽性文件、其他特殊情況說明文件等)。
五、遞交形式
原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼分別放置于四個文件夾中。
原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫建議采用XPT[1]數(shù)據(jù)傳輸格式遞交,建議全部原始數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件,全部分析數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件。建議采用XPT第5版本(簡稱XPT V5)或以上版本作為數(shù)據(jù)遞交格式。
數(shù)據(jù)說明文件可采用PDF、Word、Excel等文件格式,其中變量詞典建議采用Excel文件,注釋病例報告表建議采用PDF文件。
程序代碼建議采用TXT文件格式。
六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。