藥械組合產(chǎn)品在臨床中愈發(fā)常見,相比于常規(guī)醫(yī)療器械注冊?及技術(shù)審評,藥械組合產(chǎn)品的審評關(guān)注點有哪些?證標客為您解讀。
引言:藥械組合產(chǎn)品在臨床中愈發(fā)常見,相比于常規(guī)醫(yī)療器械注冊及技術(shù)審評,藥械組合產(chǎn)品的審評關(guān)注點有哪些?證標客為您解讀。
與常規(guī)醫(yī)療器械注冊不同之一:聯(lián)合審評 合理評價
由于藥械組合產(chǎn)品具有創(chuàng)新性和復(fù)雜性,特別是創(chuàng)新型組合產(chǎn)品,單一審評中心通常難以單獨完成藥械組合產(chǎn)品的全部安全性、有效性評價。各審評中心若孤立地按照各自原有評價方法審評藥械組合產(chǎn)品,可能會使藥械組合產(chǎn)品的風(fēng)險識別不全面,藥物/生物制品和器械組成部分的相互作用等關(guān)鍵性問題不能得到合理評價。
國家藥監(jiān)部門2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中明確了藥械組合產(chǎn)品審評審批的流程和聯(lián)合審評機制——以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品按藥品受理,由藥品審評中心牽頭審評,最終審批取得藥品注冊證書;以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品(以下簡稱“含藥醫(yī)療器械”)按醫(yī)療器械受理,由醫(yī)療器械技術(shù)審評中心牽頭審評,最終審批取得醫(yī)療器械注冊證書。
在藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評過程中,根據(jù)藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序,對于技術(shù)較為成熟、已有同類產(chǎn)品在我國上市,且無重大不良反應(yīng)或不良事件的,經(jīng)牽頭單位評估,可由單一審評中心獨立承擔技術(shù)審評工作;經(jīng)評估需要聯(lián)合審評的,牽頭單位可將注冊申報資料同步轉(zhuǎn)協(xié)作單位進行聯(lián)審;必要時,牽頭單位可組織兩家審評中心的相關(guān)負責(zé)人和主要技術(shù)審評人員召開工作協(xié)調(diào)會議,或聯(lián)合召開專家咨詢會議;需要聯(lián)合審評的,兩家審評中心分別針對相應(yīng)審評部分出具補充資料意見或?qū)徳u意見,由牽頭單位匯總,全面評價產(chǎn)品的整體安全有效性,出具最終審評結(jié)論。
與常規(guī)醫(yī)療器械注冊不同之二:重點關(guān)注 充分論證
梳理近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況,可以看出,我國藥械組合產(chǎn)品審評的關(guān)注點主要集中在以下幾方面:
(一)新問題
組合后產(chǎn)生的新問題主要包括(但不限于):產(chǎn)品的組合是否合理;藥品部分的新風(fēng)險,如藥品較其單獨批準時所發(fā)生的給藥途徑、劑量、適用范圍等改變及其影響,所用藥品含量確定依據(jù)及毒理學(xué)評價等;器械部分的新風(fēng)險,如理化、生物性能等是否發(fā)生改變及其影響;組合后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、適用范圍等的改變及其影響。
(二)相互作用
器械部分和藥品部分的相互作用主要包括(但不限于):器械部分對藥品部分的影響,如藥品穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化,生產(chǎn)過程殘留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影響藥品部分,器械對藥品的黏附/吸收是否影響實際給藥劑量等;藥品部分對器械部分的影響,如器械材料選擇和生產(chǎn)工藝、病毒滅活、生產(chǎn)環(huán)境、滅菌工藝等是否發(fā)生變化,以及配合藥品使用時所需具備的特殊性能要求等情況。
(三)整體評價
組合產(chǎn)品的整體評價原則主要包括(但不限于):論證組合產(chǎn)品立題依據(jù)的合理性,論述組合的意義;識別組合后的新增風(fēng)險和風(fēng)險收益比,充分考慮藥品部分和器械部分相互作用帶來的影響;終產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施及控制指標;終產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求、適用范圍及禁忌證等的確定。
與常規(guī)醫(yī)療器械注冊不同之三:梳理問題 提高效率
2009年2月,國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》,闡明了含藥醫(yī)療器械技術(shù)審評的基本要求和原則。梳理近年來含藥醫(yī)療器械的注冊申報情況,可以發(fā)現(xiàn),該類產(chǎn)品申報資料中的常見問題主要集中在以下幾方面:
(一)含藥醫(yī)療器械申報資料準備不充分
為保證藥械組合產(chǎn)品的安全有效性,需同時參考藥品和醫(yī)療器械的相關(guān)要求,但藥品和醫(yī)療器械各自的法律、法規(guī)及規(guī)章不同,在審評審批方面存在諸多差異。含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械制造企業(yè),在研發(fā)、組織生產(chǎn)、檢測、臨床試驗和準備注冊申報資料等過程中,存在未充分考慮組合產(chǎn)品中藥品部分的審評要求等情況。
(二)未充分考慮組合產(chǎn)品的立題合理性
以抗生素浸漬或涂層管路為例,在醫(yī)療器械中添加抗生素,一方面需考慮產(chǎn)品能否取得預(yù)期的臨床收益,如能否減少細菌在器械上的定植,能否有效降低器械使用相關(guān)的感染發(fā)生率,或局部組織中藥物釋放濃度能否降低局部組織感染率;另一方面還需考慮可能帶來的新增風(fēng)險,如可能導(dǎo)致抗生素的耐藥性,特別是局部小劑量使用抗生素常存在這樣的問題。
(三)未充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用
藥品部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時,需關(guān)注兩部分之間的潛在相互作用。如申請人在已上市的器械上分別負載不同的藥物,以期分別達到抗凝、抑菌、抑制局部細胞增生等作用時,一方面需要考慮藥物負載及負載工藝對器械的影響,如添加藥物后,相對于原有器械,產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、儲存條件、適用范圍、注意事項、禁忌證等均可能發(fā)生變化,藥物負載生產(chǎn)工藝也可能對器械的機械力學(xué)性能、表面特性等造成影響;另一方面又要考慮隨器械局部使用時,其負載藥物的含量確定依據(jù)和釋放情況,負載藥物時所使用助劑的安全性,器械作為藥物載體及其生產(chǎn)工藝對藥物涂層活性、釋放、質(zhì)量穩(wěn)定性造成的影響等。
(四)未充分考慮組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險
申請人在研發(fā)和申報藥械組合產(chǎn)品時,應(yīng)充分考慮和關(guān)注藥械組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險,所宣稱的內(nèi)容不能通過主觀推斷,必須要有充分的依據(jù)。例如某載藥產(chǎn)品,申請人主觀認為產(chǎn)品在局部使用,所含藥物成分不被人體吸收或不會引起全身反應(yīng),未能提供充分支持依據(jù)和數(shù)據(jù)。但根據(jù)國內(nèi)外不良反應(yīng)監(jiān)測情況來看,其所含藥品成分單獨作為局部使用的藥品時,主要不良反應(yīng)除了局部麻木、皮疹、紅腫、過敏樣反應(yīng)外,還在幼兒使用者中出現(xiàn)可能危及生命的高鐵血紅蛋白血癥的情況,高鐵血紅蛋白血癥可降低紅細胞在全身輸送氧氣的能力,罕見情況下可導(dǎo)致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此,申請人在研發(fā)階段就要對藥械組合產(chǎn)品提前預(yù)估風(fēng)險,并進行充分的試驗和論證。