EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2022年第36號(hào))旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。本指導(dǎo)原則是針對(duì)EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是針對(duì)EB病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但需要詳細(xì)闡明理由,并對(duì)其科學(xué)合理性進(jìn)行驗(yàn)證,提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料,相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)為皰疹病毒科,皰疹病毒IV型,是一種嗜人類(lèi)淋巴細(xì)胞的皰疹病毒。EBV是雙鏈DNA病毒,基因組長(zhǎng)約172kb,在病毒顆粒中呈線性分子,進(jìn)入受感染細(xì)胞后,其DNA發(fā)生環(huán)化并能自我復(fù)制。
EBV基因編碼多種抗原,包括病毒衣殼抗原(viral capsid antigen,VCA)、核抗原(nuclear antigen,NA)、早期抗原(early antigen,EA)、膜抗原(membrane antigen,MA)等。
EBV感染與多種臨床疾病相關(guān),如原發(fā)性EBV感染可引起傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis,IM),持續(xù)性或再激活EBV感染可引起慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active EBV infection,CAEBV)和EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)等非腫瘤性重癥EBV相關(guān)疾病。EBV還是一種致腫瘤病毒,與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān),如鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)等。
常見(jiàn)的EBV 血清抗體標(biāo)志物包括EBV衣殼抗原IgM 抗體(EBV-VCA-IgM),EBV衣殼抗原IgG抗體(EBV-VCA-IgG),EBV衣殼抗原IgA 抗體(EBV-VCA-IgA),EBV早期抗原IgM抗體(EBV-EA- IgM),EBV早期抗原IgG 抗體(EBV-EA- IgG),EBV早期抗原IgA 抗體(EBV-EA-IgA),EBV核抗原IgG抗體(EBV-NA-IgG),EBV核抗原IgA抗體(EBV-NA-IgA),Rta蛋白IgG抗體(EBV-Rta-IgG),Zta蛋白IgA抗體(EBV-Zta-IgA ),EBV衣殼抗原IgG 抗體(EBV-VCA-IgG)親合力等。
機(jī)體感染EBV后針對(duì)不同的抗原產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。原發(fā)性EBV感染過(guò)程中首先產(chǎn)生針對(duì)VCA 的IgM/IgG(EBV-VCA-IgM/IgG);在急性感染的后期,針對(duì)EA的IgG(EBV-EA-IgG)出現(xiàn);在恢復(fù)期晚期,抗EBV核抗原IgG(EBV-NA-IgG)產(chǎn)生。
在EBV的臨床診斷中,同時(shí)檢測(cè)患者血清或血漿中數(shù)種EBV特異性抗體,可以提高診斷原發(fā)性EBV感染的敏感性和特異性,幫助判斷原發(fā)性EBV感染、既往感染或既往EBV感染再激活。
本指導(dǎo)原則適用于利用酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光法等免疫學(xué)方法,對(duì)來(lái)源于血清或血漿等人體樣本中的EBV抗體進(jìn)行體外定性檢測(cè),其臨床預(yù)期用途如下:
1. EBV感染的輔助診斷:除原發(fā)性EBV感染可致傳染性單核細(xì)胞增多癥外,EBV還可引起慢性活動(dòng)性EBV感染。主要指標(biāo)包括EBV-VCA-IgM,EBV-VCA-IgG,EBV-NA-IgG。
2. 鼻咽癌的輔助診斷:EBV與鼻咽癌相關(guān),有些EBV抗體也是目前臨床應(yīng)用的鼻咽癌輔助診斷的標(biāo)志物。
本指導(dǎo)原則不適用于鼻咽癌的篩查。
對(duì)基于其他方法學(xué)的試劑,可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面,申請(qǐng)人可以參照本指導(dǎo)原則,根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
(一)監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱及分類(lèi)編碼
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》(國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào))及相關(guān)法規(guī)的要求,如EB病毒抗體檢測(cè)試劑(化學(xué)發(fā)光法)。根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》,該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理,分類(lèi)編碼為6840。
2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
(二)綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、主要研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。預(yù)期用途需要明確本產(chǎn)品待測(cè)物以及適用場(chǎng)景、人群和相應(yīng)的疾病診斷的價(jià)值。產(chǎn)品描述中應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品所采用的檢測(cè)原理,選擇夾心法、捕獲法或間接法的理由。同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從預(yù)期使用人群、適用場(chǎng)景、檢測(cè)原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類(lèi)型等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
(三)非臨床資料
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果,依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料,按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求,編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。
EBV抗體檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括:物理性狀、陽(yáng)性參考品符合率、陰性參考品符合率、重復(fù)性、最低檢測(cè)限等。
按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》的規(guī)定,此類(lèi)產(chǎn)品為第三類(lèi)體外診斷試劑,申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求,以附錄形式明確主要原材料和生產(chǎn)工藝,附錄的編制應(yīng)符合相關(guān)編寫(xiě)規(guī)范的要求。
2. 分析性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評(píng)估資料,包括具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述,包括試驗(yàn)地點(diǎn),采用的試劑名稱、規(guī)格和批號(hào),儀器名稱和型號(hào),樣本類(lèi)型和來(lái)源等。分析性能評(píng)估的試驗(yàn)方法可以參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行,建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。EBV 不同類(lèi)型抗體(IgM/IgG/IgA)的性能應(yīng)分別研究。
2.1樣本穩(wěn)定性
一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲(chǔ)存(常溫、冷藏和冷凍)條件下的保存期限驗(yàn)證,以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時(shí)間??梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi),每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性??衫鋬霰4娴臉颖具€應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。
2.2適用的樣本類(lèi)型
如果試劑適用于多種樣本類(lèi)型,應(yīng)分別評(píng)價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。如產(chǎn)品適用于血清和血漿,可采用同源比對(duì)驗(yàn)證樣本的可比性和各種抗凝劑的適用性。
2.3企業(yè)參考品檢驗(yàn)(如適用)
根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況,采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.4準(zhǔn)確度
應(yīng)采用臨床樣本驗(yàn)證該類(lèi)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度,樣本類(lèi)型與說(shuō)明書(shū)聲稱的樣本類(lèi)型一致,應(yīng)包含所有抗體類(lèi)型??梢圆捎梅椒▽W(xué)比對(duì)、檢測(cè)參考盤(pán)等方式驗(yàn)證。
參考盤(pán)需要其他成熟方法檢測(cè)確認(rèn)過(guò),且有準(zhǔn)確臨床診斷信息,由多份樣本組成的一套樣本。
提供所有試驗(yàn)用樣本的來(lái)源、抗體類(lèi)型、抗體濃度/滴度確認(rèn)等詳細(xì)資料。
2.5精密度
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求,如變異系數(shù)的范圍等。應(yīng)對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證,包括不同時(shí)間、地點(diǎn)、操作者、檢測(cè)輪次、試劑批次、適用儀器(如適用)等。
設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期,例如:為期至少20天的檢測(cè)。至少采用3個(gè)水平的臨床樣本進(jìn)行精密度評(píng)價(jià),具體要求如下:
陰性樣本:待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛?,陰性檢出率應(yīng)為100%(n≥20)。
臨界陽(yáng)性樣本:待測(cè)物濃度略高于試劑的最低檢測(cè)限,陽(yáng)性檢出率應(yīng)為100%(n≥20)。
中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本:待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性,陽(yáng)性檢出率為100%,變異系數(shù)(CV)應(yīng)在合理的可接受范圍內(nèi)(如適用)(n≥20)。
2.6包容性
應(yīng)選擇來(lái)源于不同時(shí)間、不同地域的多份臨床確診且經(jīng)合理方法確定EBV抗體陽(yáng)性的患者樣本進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果應(yīng)與預(yù)期結(jié)果相符。驗(yàn)證用樣本的抗體水平應(yīng)接近最低檢測(cè)限水平,可采用臨床陰性樣本進(jìn)行稀釋。
2.7最低檢測(cè)限
建議采用已明確EBV抗體濃度/滴度的臨床陽(yáng)性樣本,采用陰性樣本進(jìn)行系列稀釋?zhuān)M(jìn)行最低檢測(cè)限的建立和驗(yàn)證。
提供所有試驗(yàn)用樣本的來(lái)源、抗體類(lèi)型、抗體濃度/滴度確認(rèn)等詳細(xì)資料。
2.7.1選取至少3份臨床樣本,系列稀釋獲得多個(gè)濃度梯度,每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)不少于3次,以100%可檢出的最低濃度水平作為預(yù)設(shè)檢測(cè)限。在此濃度附近制備若干濃度梯度樣本,每個(gè)濃度至少重復(fù)檢測(cè)20次,將具有95%陽(yáng)性檢出率的最低濃度作為最低檢測(cè)限。
2.7.2選擇與2.7.1不同的3份臨床樣本,采用陰性基質(zhì)稀釋到最低檢測(cè)限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證,應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。
2.8分析特異性
2.8.1交叉反應(yīng)
應(yīng)對(duì)EBV的近緣微生物抗體,易引起相同或相似的臨床癥狀,及易合并感染的微生物抗體(表1)進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。
如果試劑原料采用基因重組抗原,則還需考慮對(duì)重組基因?qū)胛⑸锾禺愋钥贵w的交叉反應(yīng)評(píng)價(jià)。例如采用大腸埃希菌作為宿主菌進(jìn)行重組抗原的表達(dá),建議考慮大腸埃希菌抗體陽(yáng)性樣本可能產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。
交叉反應(yīng)用臨床樣本中相關(guān)病原體抗體滴度水平應(yīng)較高,并且抗體類(lèi)型(IgM/IgG/IgA)應(yīng)與申報(bào)試劑檢測(cè)抗體類(lèi)型一致。
提供所有試驗(yàn)用樣本的來(lái)源、抗體類(lèi)型、抗體濃度/滴度確認(rèn)等信息。
表1 用于交叉反應(yīng)研究的病原體抗體陽(yáng)性血液樣本
病原體 |
單純皰疹病毒1型(人類(lèi)皰疹病毒1型) |
單純皰疹病毒2型(人類(lèi)皰疹病毒2型) |
水痘-帶狀皰疹病毒(人類(lèi)皰疹病毒3型) |
巨細(xì)胞病毒(人類(lèi)皰疹病毒5型) |
人皰疹病毒6型 |
人皰疹病毒7型* |
人皰疹病毒8型* |
乙型肝炎病毒 |
肺炎支原體 |
風(fēng)疹病毒 |
弓形蟲(chóng) |
人類(lèi)免疫缺陷病毒* |
梅毒螺旋體* |
甲型流感病毒* |
腺病毒* |
注:*項(xiàng)為選擇性驗(yàn)證
2.8.2干擾試驗(yàn)
應(yīng)根據(jù)所采集樣本類(lèi)型,選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)下,采用待測(cè)抗體為弱陽(yáng)性和陰性水平的多例樣本進(jìn)行試驗(yàn),應(yīng)至少包括下列可能的干擾物質(zhì)。
內(nèi)源性干擾物質(zhì):血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯、類(lèi)風(fēng)濕因子、其他自身免疫性抗體、異嗜性抗體(如HAMA)、總IgG、總IgM、高濃度EBV特異性IgG抗體與特異性IgM抗體的相互干擾等。
常見(jiàn)治療性藥物:評(píng)估常見(jiàn)的用于EB病毒感染治療的外用或內(nèi)服藥物是否會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響。
2.9 IgM抗體破壞試驗(yàn)
對(duì)于EBV IgM抗體檢測(cè)試劑,建議對(duì)至少5份含有EBV特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞試驗(yàn)研究,方法為采用特定的化學(xué)制劑(如2-巰基乙醇或二硫蘇糖醇)處理樣本后,重新進(jìn)行檢測(cè),IgM檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為陰性。
2.10鉤狀(HOOK)效應(yīng)研究
須采用多份高滴度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度分別檢測(cè),每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3~5次,對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。
2.11其他需注意問(wèn)題
對(duì)于使用儀器進(jìn)行結(jié)果判讀的產(chǎn)品,應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用儀器】項(xiàng)中所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。
2.12反應(yīng)體系
反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式(采集和處理)、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。
反應(yīng)條件確定:申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)(如涉及)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響,通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。
反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定:通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè),申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。對(duì)于IgM抗體檢測(cè)試劑,如采用間接法,建議考慮高濃度特異性IgG對(duì)結(jié)果的影響,合理設(shè)置樣本中去除IgG步驟(例如采用含有IgG吸附劑的樣本稀釋液等),或者詳述產(chǎn)品設(shè)計(jì)中關(guān)于避免IgG影響IgM檢測(cè)結(jié)果的合理措施,盡量減少特異性IgG對(duì)IgM檢測(cè)造成的假陰性和假陽(yáng)性。
3. 穩(wěn)定性研究
主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性(有效期)、開(kāi)瓶(開(kāi)封)穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性(如涉及)、機(jī)載穩(wěn)定性(如涉及)、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究。如果產(chǎn)品配套校準(zhǔn)品,還應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)頻率進(jìn)行研究。申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、接受標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
4. 陽(yáng)性判斷值研究
提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/陽(yáng)性結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值(cut-off)研究資料,包括具體的試驗(yàn)方案、人群選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽(yáng)性判斷值的人群選擇應(yīng)考慮不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響,納入陰性、陽(yáng)性及臨界值附近的樣本。如檢測(cè)結(jié)果為數(shù)值形式,建議采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)的分析方式來(lái)確定合理的陽(yáng)性判斷值;如試驗(yàn)結(jié)果存在灰區(qū)(equivocal zone),應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。
建議按照本產(chǎn)品預(yù)期用途中適用人群進(jìn)行研究,不同預(yù)期用途和適用人群,需要分別入組獨(dú)立研究。
如產(chǎn)品適用多個(gè)樣本類(lèi)型,應(yīng)明確不同的樣本類(lèi)型是否存在差異,如無(wú)差異,可采用一個(gè)樣本類(lèi)型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值確定后,對(duì)其他樣本類(lèi)型進(jìn)行驗(yàn)證。如有差異,應(yīng)分別進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的確定。
另外,建議申請(qǐng)人通過(guò)臨床評(píng)價(jià)進(jìn)一步驗(yàn)證和確認(rèn)陽(yáng)性判斷值的準(zhǔn)確性。
5. 其他資料
5.1主要原材料研究資料
此類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料一般包括抗原、抗體、質(zhì)控品/校準(zhǔn)品和企業(yè)參考品等。如主要原材料為企業(yè)自制,應(yīng)提供其詳細(xì)的制備、鑒定和質(zhì)量控制過(guò)程,其制備工藝必須相對(duì)穩(wěn)定;如主要原材料源于外購(gòu),應(yīng)提供資料包括:選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、選定的供應(yīng)商名稱,供應(yīng)商提供的原材料檢驗(yàn)報(bào)告(質(zhì)量證書(shū)),以及該原材料到貨后的入廠檢驗(yàn)報(bào)告,供應(yīng)商為原材料的生產(chǎn)商,不得隨意更換。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)各主要原材料均明確質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
5.1.1 EBV抗原
EBV抗原決定了檢測(cè)的敏感度和特異性,對(duì)抗體檢測(cè)試劑至關(guān)重要。應(yīng)注重抗原的選擇,詳細(xì)描述抗原的名稱,天然/重組表達(dá)信息、抗原表位及選擇該抗原的依據(jù)。提交抗原來(lái)源、制備、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。
5.1.2 抗人IgM/IgG/IgA單克隆抗體
詳述抗體的選擇過(guò)程,提交抗體生物學(xué)來(lái)源、免疫原及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(如:外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。
5.1.3 質(zhì)控品/校準(zhǔn)品
質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和弱陽(yáng)性兩個(gè)水平。弱陽(yáng)性質(zhì)控品/校準(zhǔn)品可選擇經(jīng)合理稀釋的臨床陽(yáng)性樣本或人源化抗體,陰性質(zhì)控品/校準(zhǔn)品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇、陰/陽(yáng)性確認(rèn)、基質(zhì)效應(yīng)等相關(guān)研究資料。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求。校準(zhǔn)品應(yīng)提交詳細(xì)的制備、溯源等資料。
5.1.4 其他主要原材料
除上述主要原材料外,產(chǎn)品中包含的其他主要原材料,如辣根過(guò)氧化物酶、吖啶酯、微孔板、磁微粒等,均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證,并提交相關(guān)資料。明確主要原材料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
5.1.5 企業(yè)參考品
企業(yè)參考品是保證產(chǎn)品性能穩(wěn)定的重要構(gòu)成之一。應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性或濃度/滴度確認(rèn)方法等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同。企業(yè)參考品的設(shè)置應(yīng)至少包括:陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢測(cè)限參考品和重復(fù)性參考品。其中陽(yáng)性參考品應(yīng)選擇多個(gè)臨床樣本,并設(shè)置不同滴度水平。陰性參考品建議包括含有類(lèi)風(fēng)濕因子、自身抗體、其他病原體抗體(皰疹病毒1型、2型、3型、5型)等可能的干擾和交叉樣本,對(duì)于檢測(cè)EBV IgM抗體的試劑,陰性參考品中建議包括EBV IgG抗體陽(yáng)性樣本。檢測(cè)限參考品可設(shè)置臨床陽(yáng)性樣本的系列稀釋樣本,其中應(yīng)包含最低檢測(cè)限附近水平。重復(fù)性參考品可設(shè)置至少兩個(gè)水平的臨床陽(yáng)性樣本,包括最低檢測(cè)限附近水平。對(duì)于同時(shí)檢測(cè)EBV 不同類(lèi)型抗體(IgM/IgG/IgA)的試劑,企業(yè)參考品需對(duì)產(chǎn)品中的不同類(lèi)型EBV抗體(IgM/IgG/IgA)分別設(shè)置。
5.2生產(chǎn)工藝研究資料
5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。
5.2.2主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究,申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響,通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。
5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。
(四)臨床試驗(yàn)
開(kāi)展EBV抗體檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)通告)的要求,如相關(guān)法規(guī)、文件有更新,臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途,綜合不同地區(qū)EBV流行情況等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn),包括受試人群的代表性等,選擇不少于3家(含3家)符合法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。參與臨床試驗(yàn)的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的原理、適用范圍、操作方法等,并能夠?qū)z測(cè)結(jié)果進(jìn)行正確判讀。在整個(gè)試驗(yàn)中,試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑/方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
2. 針對(duì)“EBV感染的輔助診斷”預(yù)期用途
2.1 臨床試驗(yàn)適用人群和臨床樣本
具有EBV感染相關(guān)癥狀的患者,如傳染性單核細(xì)胞增多癥,慢性活動(dòng)性EBV感染,EBV-HLH等;需與EBV感染進(jìn)行鑒別診斷的其他疾病患者,如其他皰疹病毒感染患者,弓形蟲(chóng)感染患者等。
臨床試驗(yàn)所用樣本一般為血清或血漿。臨床樣本的采集、處理和保存等應(yīng)分別滿足試驗(yàn)體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)、對(duì)比試劑說(shuō)明書(shū)的相關(guān)要求。
2.2 臨床試驗(yàn)方法
對(duì)于EBV-VCA-IgM,EBV-VCA-IgG,EBV-NA-IgG,原則上選擇已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑,評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑的臨床檢測(cè)性能。
對(duì)于特異性IgM抗體,申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑在急性感染患者中的檢出率進(jìn)行評(píng)價(jià),病例數(shù)不少于30例,急性感染患者應(yīng)為原發(fā)性EBV感染,并有典型的急性感染的臨床癥狀。
入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品目標(biāo)人群的各種特征,而不應(yīng)僅入組部分典型病例。應(yīng)注意,入組樣本應(yīng)該有一定量的新鮮樣本。在合理控制偏倚的前提下,亦可入組既往留存的病例樣本。入組的既往病例,其樣本保存條件應(yīng)滿足試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑的要求。
2.3 最低樣本量和陽(yáng)性例數(shù)
適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜WC試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。根據(jù)相應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),可選擇陰性符合率和陽(yáng)性符合率,分別估算最低陰性樣本例數(shù)和陽(yáng)性樣本例數(shù)。
如臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì),可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。
公式中,n為樣本量;Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù),P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn),PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。
基于現(xiàn)有認(rèn)知,評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)(P0)即IgM/IgG抗體試劑陽(yáng)性符合率和陰性符合率原則上建議不低于90%。如產(chǎn)品臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置低于90%,應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中給予充分合理的解釋。當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí),上述樣本量估算方法可能不適用,應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算,如精確概率法等。
樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中病例的剔除率,一般而言,病例剔除率不應(yīng)高于10%。此外,臨床試驗(yàn)應(yīng)納入一定數(shù)量的弱陽(yáng)性樣本。
如臨床試驗(yàn)研究有更合理的樣本量估算方式,在說(shuō)明其合理性后亦可采用。
3. 針對(duì)“鼻咽癌的輔助診斷”預(yù)期用途
3.1 臨床試驗(yàn)適用人群和臨床樣本
應(yīng)入組疑似鼻咽癌患者;需進(jìn)行鑒別診斷的其他疾病患者,如鼻咽部淋巴瘤(如NK/T淋巴瘤, Burkitt等),頭頸部腫瘤等。
臨床試驗(yàn)所用樣本一般為血清或血漿。臨床樣本的采集、處理和保存等應(yīng)分別滿足試驗(yàn)體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)、對(duì)比試劑說(shuō)明書(shū)(如適用)的相關(guān)要求。
3.2 臨床試驗(yàn)方法
如申報(bào)此預(yù)期用途,應(yīng)設(shè)計(jì)科學(xué)的臨床試驗(yàn),與鼻咽癌臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比,對(duì)抗體標(biāo)志物的臨床意義進(jìn)行充分驗(yàn)證。如有同類(lèi)產(chǎn)品已上市,還應(yīng)與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較,確認(rèn)產(chǎn)品的臨床性能。
3.3 最低樣本量和陽(yáng)性例數(shù)
臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算,并詳細(xì)描述所使用統(tǒng)計(jì)方法及各參數(shù)的確定依據(jù)。
4. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)于試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑/方法的一致性評(píng)價(jià),一般選擇2×2表的形式總結(jié)兩種試劑/方法的檢測(cè)結(jié)果,并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率/靈敏度、陰性符合率/特異度、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。
對(duì)于不一致樣本,應(yīng)進(jìn)行原因分析。如臨床試驗(yàn)方案規(guī)定采用其他方法進(jìn)行確認(rèn),則確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。
針對(duì)鼻咽癌輔助診斷用途,申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品應(yīng)用的地域差異,臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)避免由于中心效應(yīng)所帶來(lái)的潛在偏倚。
5.倫理學(xué)要求
臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性,應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)。
6. 質(zhì)量控制
臨床試驗(yàn)開(kāi)始前,建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的培訓(xùn),以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等,最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
7. 臨床試驗(yàn)方案
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由該實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程。
試驗(yàn)方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程和結(jié)果判定時(shí),應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑/方法應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,應(yīng)考慮試驗(yàn)體外診斷試劑樣本類(lèi)型與對(duì)比試劑/方法樣本類(lèi)型的可比性;如有差異,需提供充分的驗(yàn)證。
8. 臨床試驗(yàn)報(bào)告
應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。
(五)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))的要求,進(jìn)口體外診斷試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外,其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性,翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn),則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注,并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求,EBV抗體檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。
1.【預(yù)期用途】
1.1該產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人血清/血漿樣本中的EBV XX抗體。
1.2結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),用于EBV感染/鼻咽癌的輔助診斷。
1.3臨床背景描述:簡(jiǎn)單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、感染后的臨床表現(xiàn)及相關(guān)疾病等。簡(jiǎn)要介紹現(xiàn)有的EBV臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。
2.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:
2.1樣本采集:明確采集時(shí)間、采集順序、采集量等,是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型,對(duì)于血漿、全血樣本,應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。
2.2干擾物的影響:明確常見(jiàn)干擾物對(duì)試驗(yàn)結(jié)果是否產(chǎn)生影響,明確可接受的最大干擾物濃度。
2.3樣本處理及保存:樣本處理方法、保存條件(如冷藏、冷凍等)及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫,冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。
3.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟:
3.1試驗(yàn)環(huán)境:實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求,檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。
3.2試劑配制方法,試劑開(kāi)封后使用方法、定標(biāo)(如適用)等。
3.3高濃度樣本稀釋的方法。
3.4試驗(yàn)條件:操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)(如適用)等。
3.5質(zhì)量控制:操作步驟,質(zhì)控結(jié)果的要求,質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。
3.6 特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。
4.【陽(yáng)性判斷值】說(shuō)明陽(yáng)性判斷值,并簡(jiǎn)要說(shuō)明陽(yáng)性判斷值確定的試驗(yàn)方法。如陽(yáng)性判斷值(CO值)需進(jìn)行計(jì)算確定,詳細(xì)描述具體計(jì)算方法。
5.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
結(jié)合質(zhì)控品/校準(zhǔn)品以及樣本的檢測(cè)結(jié)果,對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)以陽(yáng)性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南,則應(yīng)在此項(xiàng)下引用,相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定,詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。
6.【檢驗(yàn)方法局限性】
綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息,對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明,建議包括以下內(nèi)容:
6.1 本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床診治的唯一依據(jù),對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
6.2不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理及不當(dāng)?shù)脑囼?yàn)操作和試驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。
6.3感染初期,抗體可能未產(chǎn)生或者產(chǎn)生水平低于產(chǎn)品最低檢測(cè)限,而產(chǎn)生陰性結(jié)果。檢測(cè)陰性不能排除急性感染,對(duì)于可疑的樣本建議進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè),或至少間隔7天再次檢測(cè)。
6.4評(píng)價(jià)血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果時(shí)需要結(jié)合患者的臨床病程、基礎(chǔ)狀況以及年齡等因素綜合考慮,如:免疫功能低下/缺陷的人群、產(chǎn)生抗體能力較低的嬰幼兒,可能不產(chǎn)生或產(chǎn)生低滴度的抗體,其血清學(xué)抗體檢測(cè)的參考價(jià)值有限。
6.5在近幾個(gè)月內(nèi)接受過(guò)輸血或其他血液制品治療的人群,對(duì)其陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的分析應(yīng)慎重。
6.6 EBV IgG抗體在部分治愈患者體內(nèi)持續(xù)存在,短期內(nèi)再次感染的患者確診應(yīng)進(jìn)行EBV的抗體滴度動(dòng)態(tài)檢測(cè)或核酸定量檢測(cè)以進(jìn)行佐證。
7.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
詳述以下性能指標(biāo):參考盤(pán)/方法學(xué)比對(duì)、最低檢測(cè)限、包容性、精密度、分析特異性(交叉反應(yīng)和干擾試驗(yàn))、鉤狀(HOOK)效應(yīng)等。介紹所用樣本背景信息、數(shù)量、濃度,評(píng)價(jià)方法及檢測(cè)結(jié)果。
8.【注意事項(xiàng)】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:
8.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組分(如有)生物安全性的警告。如:試劑盒內(nèi)質(zhì)控品/校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分,雖已經(jīng)通過(guò)了乙型肝炎病毒表面抗原(HBs-Ag)、人類(lèi)免疫缺陷病毒1/2型抗體(HIV1/2-Ab)、丙型肝炎病毒抗體(HCV-Ab)等項(xiàng)目的檢測(cè),結(jié)果為陰性,但截至目前,沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。
8.2有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。
三、參考文獻(xiàn)
[1]《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》(國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào))[Z].
[2]《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào))[Z].
[3]《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào))[Z].
[4]《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第17號(hào))[Z].
[5]《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))[Z].
[6]全國(guó)兒童EB病毒感染協(xié)作組,EB病毒感染實(shí)驗(yàn)室診斷及臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí),中華實(shí)驗(yàn)和臨床病理學(xué)雜志[J],2018.