生物材料在疾病治療和醫(yī)療保健中發(fā)揮了重要的作用，按材料性質(zhì)，生物材料可分為惰性材料與可降解性材料兩種，目前生物材料的發(fā)展呈現(xiàn)出由惰性向可降解性(水解和酶降解)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，這表明現(xiàn)在許多發(fā)揮臨時(shí)治療作用(幫助機(jī)體修復(fù)或再生受損組織)的生物惰性器械將被可降解材料的醫(yī)療器械替代。
生物材料在疾病治療和醫(yī)療保健中發(fā)揮了重要的作用，按材料性質(zhì)，生物材料可分為惰性材料與可降解性材料兩種，目前生物材料的發(fā)展呈現(xiàn)出由惰性向可降解性(水解和酶降解)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，這表明現(xiàn)在許多發(fā)揮臨時(shí)治療作用(幫助機(jī)體修復(fù)或再生受損組織)的生物惰性器械將被可降解材料器械替代。與惰性材料相比，可降解高分子材料是一種更為理想的醫(yī)療器械材料，惰性器械普遍存在長期相容性差和需要二次手術(shù)的問題，而可降解高分子材料器械不存在這些缺陷。20世紀(jì)60年代后期，人工合成的可降解高分子材料開始應(yīng)用于臨床，最近20年生物醫(yī)學(xué)中出現(xiàn)了一些新的醫(yī)療技術(shù)，包括組織工程，藥物控釋，再生醫(yī)學(xué)，基因治療和生物納米技術(shù)等，這些新的醫(yī)療技術(shù)都需要可降解高分子材料作支撐，它們也相應(yīng)地促進(jìn)了可降解高分子材料的發(fā)展。
可降解高分子材料在整個(gè)降解過程中都需要具有良好的相容性，主要包括以下幾點(diǎn)：
植入人體后不引起持續(xù)的炎癥或毒性反應(yīng)；
合適的降解周期；
在降解過程中，具有與治療或組織再生功能相對(duì)應(yīng)的的力學(xué)性能；
降解產(chǎn)物是無毒的，能夠通過代謝或滲透排出體外；
可加工性。影響可降解高分子材料生物相容性的因素很多，材料本身的一些性能，如植入物的形狀與結(jié)構(gòu)、親水親油性、吸水率、表面能、分子量和降解機(jī)理等都需要考慮。
醫(yī)用高分子材料有很多種，它們具有各自的特性，用于滿足特定的臨床需求，目前還不存在一種理想的通用型醫(yī)用高分子材料。現(xiàn)在主要通過設(shè)計(jì)合成具有特定功能的醫(yī)用高分子材料來滿足不同應(yīng)用的需求，主要包括以下3種方式：
設(shè)計(jì)合成具有獨(dú)特官能團(tuán)的高分子材料；
生物合成具有仿生結(jié)構(gòu)的高分子材料；
使用組合計(jì)算的方法設(shè)計(jì)新型可降解高分子材料。
小編按種類綜述了目前常用的可降解高分子材料的性能和降解特性，以及其在醫(yī)療器械上的應(yīng)用，包括短期植入物、藥物運(yùn)輸載體和組織工程支架等。
聚乙交酯(PGA)
PGA是最早應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的合成可降解高分子材料，其具有很高的結(jié)晶度(45%～55%)，高結(jié)晶度使它具有很大的拉伸彈性模量。PGA難溶于有機(jī)溶劑，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)在35～40℃之間，熔點(diǎn)(Tm)高于200℃，可以通過擠出、注塑和模壓等方式加工成型、。由于具有良好的成纖性，PGA最早被開發(fā)成可吸收的縫合線。1969年，美國FDA批準(zhǔn)上市的第一款合成可降解縫合線DEXON就是由PGA制成。因?yàn)镻GA具有合適的降解性、優(yōu)良的初始力學(xué)性能和生物活性，PGA無紡布作為組織再生支架材料被廣泛研究，目前一種包含PGA無紡布的支架材料正用于臨床試驗(yàn)。另外PGA硬腦膜替代品也在研究中，因?yàn)樗哂袔椭M織再生和在無縫合線下閉合皮膚的能力。PGA的高結(jié)晶度使它具有優(yōu)良的力學(xué)性能，在臨床上使用的可降解高分子材料中，自增強(qiáng)PGA是最硬的，它的模量接近12.5GPa、。因?yàn)榱己玫某跏剂W(xué)性能，PGA也被開發(fā)為內(nèi)固定系統(tǒng)(Biofix)。PGA通過鏈段中酯鍵的隨機(jī)斷裂(水解作用)實(shí)現(xiàn)降解。在水解作用下，PGA在1～2月內(nèi)發(fā)生力學(xué)性能下降現(xiàn)象，6～12月內(nèi)發(fā)生質(zhì)量損失現(xiàn)象。在體內(nèi)，PGA降解成甘氨酸，甘氨酸可以通過尿液直接排出體外或代謝成CO2和H2O。高降解速率、降解產(chǎn)物呈酸性和難溶性限制了PGA在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，不過這些缺點(diǎn)可以通過與其它單體共聚克服。
聚乳酸(PLA)
丙交酯(LA)是手性分子，存在兩種立體異構(gòu)體：左旋LA(L–LA)和右旋LA(D–LA)，它們的均聚物都是半結(jié)晶的。外消旋LA(DL–LA)則是L–LA和D–LA的混合物，其聚合物是無規(guī)的。聚L–LA(PLLA)的結(jié)晶度(0%～37%)由分子量和加工參數(shù)決定，其Tg為60～65℃，Tm約為175℃。因?yàn)樗挠H水性比PGA差，所以它的降解速率比PGA低。PLLA具有高拉伸強(qiáng)度、低斷裂伸長率和高拉伸彈性模量(接近4.8GPa)，是理想的醫(yī)用承重材料，如骨固定器械?，F(xiàn)在市場(chǎng)上的PLLA骨固定器械有BioScrew，Bio-Anchor，MeniscalStinger等。另外，PLLA也可制成高強(qiáng)度的手術(shù)縫合線。1971年，PLLA手術(shù)縫合線經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，它具有比DEXON更加優(yōu)良的性能。PLLA也可用于其它一些醫(yī)療領(lǐng)域，如韌帶修復(fù)與重建、藥物洗脫支架、靶向藥物運(yùn)輸?shù)取?007年，美國FDA批準(zhǔn)了一種可注射的PLLA制品(Sculptra)，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的面部脂肪損失或萎縮。PLLA的降解速率緩慢，高分子量的PLLA在體內(nèi)完全降解需要2～5.6a的時(shí)間，結(jié)晶度和孔隙度等因素可以影響它的降解速率。在水解作用下，PLLA在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)力學(xué)性能下降現(xiàn)象，但要經(jīng)過很長的時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量損失現(xiàn)象。因此，為了獲得更好的降解性能，研究者將L–LA與GA或DL–LA共聚。ResomerLR708便是一種由L–LA與DL–LA(質(zhì)量比70∶30)共聚得到的無規(guī)共聚物。PDLLA因?yàn)長–LA和D–LA的隨機(jī)分布形成了無規(guī)共聚物，Tg在55～60℃之間，強(qiáng)度大幅下降，這是由分子鏈的無規(guī)排列造成的。在水解作用下，PDLLA在1～2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)力學(xué)性能下降現(xiàn)象，在12～16個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)質(zhì)量損失現(xiàn)象。與PLLA相比，PDLLA具有低強(qiáng)度和高降解速率的特點(diǎn)，是藥物運(yùn)輸載體和組織再生支架(低強(qiáng)度)的理想材料。PLA通過鏈段中酯鍵的隨機(jī)斷裂(水解作用)實(shí)現(xiàn)降解，初級(jí)降解產(chǎn)物為乳酸，乳酸為人體正常代謝的副產(chǎn)物，通過檸檬酸循環(huán)，乳酸可進(jìn)一步降解為CO2和H2O。
共聚物(PLGA)
研究發(fā)現(xiàn)，LA與GA的質(zhì)量比在25／75~75／25時(shí)，PLGA為無規(guī)共聚物，R.A.Miller等的研究表明，LA與GA的質(zhì)量比為50／50的PLGA具有最快的降解速度。
不同單體質(zhì)量比的PLGA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。商品名為PurasorbPLG的PLGA便是一種半結(jié)晶共聚物，其中LA與GA質(zhì)量比為80／20；多股縫合線Vicryl中L–LA與GA的質(zhì)量比為10／90，它的升級(jí)版VicrylRapid也已經(jīng)上市，經(jīng)過輻照后的升級(jí)版降解速度更快；
PANACRYL是另一種商業(yè)化的PLGA縫合線。另外PLGA也應(yīng)用于其它醫(yī)療方面，如網(wǎng)絲(VicrylMesh)、植皮材料和硬腦膜替代品等，組織工程植皮便是使用了VicrylMesh作為支架材料。PLGA中的酯鍵因水解作用斷裂，其降解速率受很多因素影響，如：LA與GA質(zhì)量比、分子量、材料的形狀和結(jié)構(gòu)等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特點(diǎn)，被美國FDA批準(zhǔn)可應(yīng)用于人體，在可控藥物／蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)、組織工程支架等領(lǐng)域得到廣泛研究。PLGA具有促進(jìn)細(xì)胞吸附和增殖作用，該性質(zhì)使它具有潛在的組織工程應(yīng)用，很多研究已經(jīng)制備了微米–納米級(jí)PLGA三維支架。圖1列出了不同方法得到的3種PLGA結(jié)構(gòu)。
PLGA另外的一個(gè)重要應(yīng)用是藥物載體和靶向釋放，PLGA能夠以微球、微囊、納米球和納米纖維等多種形式存在，藥物的釋放參數(shù)可以通過調(diào)節(jié)PLGA的性能加以控制。因PLGA是整體侵蝕降解，即表面和內(nèi)部同時(shí)降解，所以它很難達(dá)到零級(jí)釋放的效果。
聚己內(nèi)酯(PCL)
PCL是一種半結(jié)晶線性聚酯，由相對(duì)便宜的單體ε-己內(nèi)酯(ε-CL)直接通過開環(huán)聚合得到。PCL的可加工性好，易溶于很多有機(jī)溶劑，具有較低的Tm(55～60℃)和Tg(–60℃)。PCL的拉伸強(qiáng)度很低(23MPa)，斷裂伸長率很高(700%)。另外，它還可與多種高分子共聚。PCL的降解周期為2～3a，常被作為長期藥物控釋載體，其中微米–納米級(jí)PCL藥物運(yùn)輸載體正處于研究階段。PCL也被用于組織工程支架材料，H.Tseng等采用3種不同的方法增加PCL的親水性，之后與聚乙二醇(PEG)共混制成各向異性水凝膠纖維支架，該支架具有良好的生物相容性和可控性的結(jié)構(gòu)，是一種潛在的心臟瓣膜組織工程支架材料。ZhaoJing等制備了PCL–PEG共聚物的膠束狀納米粒子，該粒子可作為苦鬼臼脂素(抗癌藥物)的運(yùn)輸載體，在體外(37℃)及磷酸鹽緩沖液(PBS，PH＝7.4)中，96h可釋放70%的藥物，與Higuchi方程十分吻合，因而含有PPP的PCL–PEG共聚物納米微粒有望成為注射制劑。因?yàn)镻CL的降解速率很慢，為了獲得較快的降解速率，研究者已經(jīng)開發(fā)了幾類含有PCL的共聚物。將ε-CL與DL-LA共聚可獲得更快的降解速率，同樣，ε-CL還可與GA共聚制成手術(shù)縫合線，它的硬度比PGA小，單絲縫合線MONACRYL便是這樣的一款產(chǎn)品。另外由ε-CL，LA，GA和PEG組成的多嵌段共聚物可應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)，它主要作為中小型生物活性分子的載體(SynBiosys)，B.J.Hong等發(fā)現(xiàn)了一種制備PCL基小干擾RNA(siRNA)載體的方法，制備過程簡單便利，它對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。
聚二惡烷酮(PDS)
雖然PLA和PGA可制成通用型可降解多絲縫合線，但多絲縫合線在使用中存在高的感染風(fēng)險(xiǎn)，在穿透組織時(shí)多絲縫合線也存在較大的摩擦力，故很多研究者在尋找適合制成單絲縫合線的高分子材料。PDS便是一種適合制成單絲縫合線的可降解高分子材料，在20世紀(jì)80年代，第一款PDS單絲縫合線PDS上市。另外，PDS固定螺釘(OrthosorbAbsorbablePins)也被應(yīng)用于骨科，它主要用于小骨及軟骨的固定與修復(fù)。PDS是無色半結(jié)晶高分子，它可由p-二惡烷酮開環(huán)聚合得到，Tg為–10～0℃。作為聚酯的一員，它的降解也是通過鏈中酯鍵的隨機(jī)斷裂實(shí)現(xiàn)。高結(jié)晶度和親水性使PDS具有適中的降解速率。在體內(nèi)，PDS降解為乙醛酸，可通過尿液排出體外，也可進(jìn)一步降解為甘氨酸，與GA降解產(chǎn)物一致。和PGA相比，PDS的拉伸彈性模量(接近1.5GPa)很低。在水解作用下，PDS在1～2內(nèi)發(fā)生力學(xué)性能下降現(xiàn)象，6～12月內(nèi)發(fā)生質(zhì)量損失現(xiàn)象。
聚羥基脂肪酸酯(PHA)
PHA類可降解高分子材料包括聚3-羥基丁酸酯(PHB)，聚4-羥基丁酸酯(P4HB)，PHB與聚3-羥基戊酸酯的共聚物(PHBV)等，其中，PHB的應(yīng)用最為廣泛。1920年，研究者首次發(fā)現(xiàn)巨大芽孢桿菌可產(chǎn)生PHB。此后，研究發(fā)現(xiàn)其它幾種菌株也可產(chǎn)生PHB。PHB是一種半結(jié)晶的全同(立構(gòu))聚合物，熔點(diǎn)在160～180℃之間。PHB的降解屬于表面侵蝕降解，異于常見的整體侵蝕降解。除了細(xì)菌制備的方法，研究者也開發(fā)出了化學(xué)合成的工藝，B.Panchal等通過開環(huán)聚合反應(yīng)，由單體β-丁內(nèi)酯制備了PHB，它與細(xì)菌制得的PHB是等同的。3-羥基丁酸酯(HB)與3-羥基戊酸(HA)的共聚物P(HB–HV)具有與PHB相似的半結(jié)晶結(jié)構(gòu)，它的Tg為–5~20℃，隨HV含量的不同，P(HB–HV)的Tm下降幅度也不同。PHB和P(HB–HV)易溶于有機(jī)溶劑，容易加工成各種形狀和結(jié)構(gòu)的制品，因P(HB–HV)易碎性減弱，它更適合用于生物材料。另外P(HB–HV)具有壓電的特性，這一特性使它可應(yīng)用于骨科，因電刺激能促進(jìn)骨愈合。PHB作為藥物運(yùn)輸載體時(shí)可達(dá)到零級(jí)釋放的效果，但它的降解周期較長。為了改善它的降解性能，研究者常將它與親水性物質(zhì)共聚，一般為PEG。A.V.Murueva等制備了PHA系列微球作為藥物運(yùn)輸載體，微球載藥量對(duì)微球大小和ζ電位都有影響，載藥后ζ電位減小，微球平均直徑變大，制備的PHA系列微球具有優(yōu)良的生物相容性。PHA類可降解高分子材料具有抗感染方面的潛在用途，研究表明PHA藥物運(yùn)輸系統(tǒng)在感染部位能夠提供和維持合適的抗生素溶度。PHA已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械、心血管組織工程、神經(jīng)導(dǎo)管組織工程、骨組織工程、軟骨組織工程、藥物運(yùn)輸載體和醫(yī)療保健。
聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)
PTMC是一種脂肪族聚酯彈性體，它的力學(xué)強(qiáng)度不高，通常作為軟組織再生支架或藥物運(yùn)輸載體。PTMC在體內(nèi)外的降解速率差別很大，其在磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)中2a內(nèi)不發(fā)生降解，但將其植入鼠背部皮下中，很快就發(fā)生降解，主要表現(xiàn)為PTMC的形狀發(fā)生了變化，但其分子量并沒有發(fā)生改變，這表明PTMC在體內(nèi)發(fā)生了表面侵蝕降解。不同分子量的PTMC具有不同的降解速率，高分子量PTMC的降解速率比低分子量PTMC的要快得多，這可能是因?yàn)榈头肿恿縋TMC親水性好一些，親水性的表面使脂肪分解酵素活性降低，降解速率減慢。ZengNi等制備了PTMC屏障薄膜，用于口腔頜面外科手術(shù)中引導(dǎo)骨再生，與膠原蛋白薄膜相比，PTMC膜可誘導(dǎo)生成較多的骨組織。JiangXinyi等為了提高藥物對(duì)血腦屏障的穿透和改善藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的濃度，制備了2-脫氧-D-葡萄糖改性的PEG–PTMC共聚物納米微粒，該微粒具有均勻分布的理想尺寸(71nm)、較高的包封率和適當(dāng)?shù)淖仙即钾?fù)載量，體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明該微粒具有優(yōu)良的血腦屏障穿透能力和對(duì)顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞的靶向作用。PTMC的力學(xué)性能較差，研究者多將它與其它線性內(nèi)酯共聚以改善它的力學(xué)性能，不過PTMC及其共聚物均具有良好的降解性和生物相容性。R.A.Wach等制備了PLLA–三亞甲基碳酸酯(TMC)共聚物與甲基纖維素(MC)混合多孔性導(dǎo)管支架，其中MC作為生物活性物質(zhì)(如生長因子)的載體。理化性能和毒性測(cè)試結(jié)果表明，該導(dǎo)管非常適合用于神經(jīng)導(dǎo)管再生，該導(dǎo)管可用于損傷后外周神經(jīng)系統(tǒng)的再生。GA和TMC的共聚物已經(jīng)被開發(fā)為柔性縫合線(Maxon)和骨科固定器械(Acufex)，另外將GA，TMC和二氧雜環(huán)乙烷共聚可制得低剛性的共聚物，降解周期3～4個(gè)月，可用于制作縫合線(BioSyn)。
聚氨酯(PUR)和聚醚氨酯(PEU)
不可降解PUR和PEU具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，可用于制作長期醫(yī)學(xué)植入物，如心臟起搏器、人工血管等。因不可降解PUR具有良好的生物學(xué)性能和多樣性的合成途徑，研究者開始嘗試發(fā)展可降解PUR。PUR一般通過二異氰酸酯與二醇／二胺的縮聚反應(yīng)制備，但是常見的二異氰酸酯，如4，4'-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、甲苯-2，4-二異氰酸酯(TDI)等毒性太大，故研究者開發(fā)其它脂肪族二異氰酸酯[如1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、琥珀酰氯(LDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)和賴氨酸三異氰酸酯等]來合成可降解PUR。LDI與DL–LA，CL及其它單體反應(yīng)可制備降解PEU，它的性能可以在很大范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在這些PEU中，脂肪族聚酯構(gòu)成軟段，多肽構(gòu)成硬段。J.Podporska-Carroll等利用相逆轉(zhuǎn)技術(shù)制備了聚(酯-氨酯)脲(PEUU)三維多孔支架，將人骨肉瘤MG–63細(xì)胞接種到支架中培養(yǎng)4周，結(jié)果表明該支架具有支持細(xì)胞吸附，生長和增殖的作用，是一種潛在的松質(zhì)骨替代品。J.R.Martin等制備了選擇性降解的聚硫縮酮氨酯(PTK–UR)組織工程支架，它可被細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)選擇性降解，從而實(shí)現(xiàn)組織生長和材料降解之間的協(xié)調(diào)，ROS是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的關(guān)鍵介質(zhì)，特別是在炎癥和組織愈合部位，機(jī)體對(duì)植入物的自然反應(yīng)便是產(chǎn)生炎癥和ROS。另外研究者也制備了對(duì)PH敏感的PUR，它可以自組裝形成膠束，有望成為多功能活性細(xì)胞內(nèi)藥物運(yùn)輸載體。在組織工程中，研究者正在開發(fā)PEU(Degrapol)作為支架材料；在骨科中，研究者開發(fā)出了一種可注射的雙組分PUR(PolyNova)，它以液體的形態(tài)在關(guān)節(jié)鏡下使用，在原位中體溫下聚合后提供合適的連接和支撐力，展現(xiàn)出來的性能等同或優(yōu)于常用的骨水泥，另外它還可以促進(jìn)細(xì)胞粘附和增殖。