個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他技術(shù)論證方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和論證資料。企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)參考《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號）要求進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互的通用指導(dǎo)，以確保研發(fā)資料內(nèi)容的質(zhì)量，并非注冊申報(bào)資料的內(nèi)容格式。注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對研發(fā)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中所適用的細(xì)節(jié)內(nèi)容。若不適用，需具體闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則主要針對患者匹配產(chǎn)品，定制式產(chǎn)品也可借鑒本導(dǎo)則。從事生產(chǎn)個(gè)性化匹配骨科植入物及配套工具的企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第64號）及其相關(guān)附錄，并具有生產(chǎn)非定制式產(chǎn)品的資格。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平下制定的，是對個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)量控制原理的進(jìn)一步闡釋，所例舉產(chǎn)品有限，尚不能涵蓋所有個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具產(chǎn)品細(xì)節(jié)，對于某些專項(xiàng)問題的處理方法，尚需針對性的指導(dǎo)原則進(jìn)行深入論述。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)審評科學(xué)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整、補(bǔ)充和更新。
本指導(dǎo)原則適用于個(gè)體化下頜骨假體、定制正頜導(dǎo)板及鈦板、髖臼周圍型腫瘤髖關(guān)節(jié)假體、骶骨腫瘤假體、個(gè)性化匹配多節(jié)段人工椎體等個(gè)性化匹配產(chǎn)品及配套工具的設(shè)計(jì)開發(fā)，符合YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》中相關(guān)基本原則和階段劃分，針對個(gè)性化匹配產(chǎn)品進(jìn)行了具體細(xì)化及調(diào)整。本指導(dǎo)原則聚焦于“醫(yī)工交互”的內(nèi)容，故暫不包括對生產(chǎn)“轉(zhuǎn)換”階段的討論，不限于增材制造（3D打印）等具體的生產(chǎn)加工工藝。
本指導(dǎo)原則正文將按照骨植入物和工具分別加以說明，闡述各階段的醫(yī)工職責(zé)及交互內(nèi)容，附件中列出了典型產(chǎn)品的醫(yī)工交互流程圖，以供參考。
一、程序
（一）個(gè)性化匹配骨植入物設(shè)計(jì)程序
個(gè)性化匹配骨植入物的通用設(shè)計(jì)程序如圖1所示，包括策劃、輸入、輸出、驗(yàn)證和確認(rèn)五個(gè)主要步驟；在驗(yàn)證不滿足要求的情況下，觸發(fā)修改工作；根據(jù)前序已植入產(chǎn)品臨床隨訪結(jié)果，對后續(xù)的實(shí)施病例的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)更改；設(shè)計(jì)程序的所有步驟都在評審監(jiān)督下開展；所有流程都需進(jìn)行記錄與留樣。其中，骨植入物的“輸出”結(jié)果將觸發(fā)配套工具的設(shè)
計(jì)程序。
圖1 個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)程序
策劃步驟主要包括參與人員資質(zhì)核驗(yàn)、策劃立項(xiàng)論證、手術(shù)方案規(guī)劃設(shè)計(jì)驗(yàn)證要求、產(chǎn)品確認(rèn)要求等；輸入步驟主要包括影像學(xué)輸入、患骨三維重建、骨植入物設(shè)計(jì)與分析（包括硬/軟組織的固定位置/附著點(diǎn)數(shù)量）等；輸出步驟主要包括產(chǎn)品三維CAD模型、產(chǎn)品使用說明和終產(chǎn)品檢驗(yàn)要求等；驗(yàn)證步驟主要包括背對背盲態(tài)設(shè)計(jì)交叉復(fù)驗(yàn)和伴隨樣品的理化性能測試；確認(rèn)步驟主要包括終產(chǎn)品與設(shè)計(jì)結(jié)果的吻合性和滅菌確認(rèn)等；修改步驟需明確其觸發(fā)條件和修改工作內(nèi)容等；更改步驟主要包括臨床隨訪記錄、更改建議等；評審步驟需明確評審內(nèi)容和評審方式；記錄與留樣步驟需明確記錄形式和留樣規(guī)定。
各步驟的程序文件應(yīng)明確該工作的觸發(fā)條件、必經(jīng)步驟及結(jié)束條件，以及與相鄰方面的銜接過渡，并建立流程圖（見本導(dǎo)則各附件）。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計(jì)程序
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計(jì)程序如圖2所示，其設(shè)計(jì)程序由骨植入物的輸出結(jié)果啟動(dòng)，包括策劃、輸入、輸出、驗(yàn)證和確認(rèn)五個(gè)主要步驟；在驗(yàn)證不滿足要求的情況下，觸發(fā)修改工作；根據(jù)前序已完成手術(shù)患者的臨床隨訪結(jié)果，對后續(xù)的實(shí)施病例的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)更改；設(shè)計(jì)程序的所有步驟都在評審監(jiān)督下開展；所有流程都需進(jìn)行記錄與留樣。各步驟工作內(nèi)容與骨植入物設(shè)計(jì)程序類似，各步驟的程序文件應(yīng)明確該工作的觸發(fā)條件、必經(jīng)步驟及結(jié)束條件，以及與相鄰方面的銜接過渡，并建立流程圖（見本導(dǎo)則各附件）。
圖2 個(gè)性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計(jì)程序
二、策劃
對主持和參與個(gè)性化匹配骨植入物及其配套工具設(shè)計(jì)制作的醫(yī)工雙方人員的資質(zhì)要求：“醫(yī)”方建議由三甲醫(yī)院中具有正高級職稱的醫(yī)生主持個(gè)性化匹配骨植入物及其配套工具的全部流程，該醫(yī)生團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)有運(yùn)用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品開展同等病患部位與病情下類似手術(shù)的既往經(jīng)驗(yàn)；“工”方參與人員需具有個(gè)性化匹配骨植入物設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)或具有3年以上類似植入術(shù)式的非個(gè)性化匹配植入物的設(shè)計(jì)與開發(fā)經(jīng)歷。
策劃文件應(yīng)對“醫(yī)”和“工”的工作內(nèi)容傳接過渡做出明示，應(yīng)有針對性的培訓(xùn)及周期性考核計(jì)劃，可考慮運(yùn)用虛構(gòu)的測試模塊，對醫(yī)工的輸入、輸出及評審等能力進(jìn)行模擬測評。
策劃文件的文本內(nèi)容應(yīng)事先確立標(biāo)準(zhǔn)化格式，至少包括依解剖部位細(xì)分的產(chǎn)品設(shè)計(jì)立項(xiàng)文件和確認(rèn)文件，立項(xiàng)文件至少包括個(gè)性化骨植入物治療的必要性論證、個(gè)性化骨植入物治療的可行性論證，并按照YY/T0316設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)分析和管理計(jì)劃。針對每一名病患的每一件產(chǎn)品即為一項(xiàng)個(gè)性化匹配項(xiàng)目，故格式化文本應(yīng)覆蓋所有可能的解剖細(xì)分區(qū)域。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的策劃
個(gè)性化匹配骨植入物的立項(xiàng)論證內(nèi)容需包括個(gè)性化骨植入物治療的必要性論證，所擬采用治療方案是否有已注冊的非個(gè)性化產(chǎn)品可用，是否通過個(gè)性化骨植入物可以顯著提高醫(yī)療效果，應(yīng)當(dāng)通過對比現(xiàn)有非個(gè)性化匹配產(chǎn)品與個(gè)性化匹配產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)和局限性來論證個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)的必要性。相較于常規(guī)產(chǎn)品，個(gè)性化產(chǎn)品帶有風(fēng)險(xiǎn)不確定性，應(yīng)注意避免濫用。
個(gè)性化匹配骨植入物的立項(xiàng)論證需包括個(gè)性化骨植入物治療的可行性論證，所擬采用的治療方案和個(gè)性化骨植入物在材料性能、力學(xué)性能、特征結(jié)構(gòu)的可制造性，明確醫(yī)生可接受功能與工程師可以實(shí)現(xiàn)能力和可用資源是否匹配；工程上能否在限定時(shí)間內(nèi)提供質(zhì)量合格的個(gè)性化產(chǎn)品；個(gè)性化產(chǎn)品在價(jià)格上患者是否可以承受，等等。
1.醫(yī)方職責(zé)
（1）個(gè)性化匹配植入產(chǎn)品的策劃過程中，醫(yī)生以及醫(yī)生所在單位主體應(yīng)該具有具體個(gè)性化定制的能力與經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)骨科植入物為永久植入式，因此在策劃個(gè)性化匹配產(chǎn)品時(shí)，主刀醫(yī)生要對類似治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行臨床評價(jià)，提出理論依據(jù)，證實(shí)擬實(shí)施的個(gè)性化治療方案的的必要性和可行性。
（2）策劃立項(xiàng)文件中需提出治療目標(biāo)，論述患者的整體情況，目標(biāo)區(qū)域的解剖及生理功能特點(diǎn)，相鄰區(qū)域的解剖、生物力學(xué)參數(shù)，并對可能考慮到的健側(cè)/對側(cè)的因素進(jìn)行充分陳述。在植入物設(shè)計(jì)過程中應(yīng)注意，醫(yī)生考慮的綜合問題與工程人員關(guān)注的局部設(shè)計(jì)常常存在偏差。
（3）策劃立項(xiàng)文件中應(yīng)提出植入物設(shè)計(jì)需要考慮的要求，包含質(zhì)量、性能、材料、尺寸、安裝定位方式等。
（4）策劃立項(xiàng)文件中需明確手術(shù)方案規(guī)劃，特別注意個(gè)性化骨植入物與軟組織、硬組織的固定方案。
2.工程師職責(zé)
（1）根據(jù)醫(yī)生需求，為其提供骨植入物材料、植入物設(shè)計(jì)、工程分析、制造可行性等方面的支撐，論證個(gè)性化骨植入物治療實(shí)施的工程可行性；協(xié)助醫(yī)生確定是否能夠在限定時(shí)間內(nèi)完成制造并進(jìn)入臨床應(yīng)用；估算成本價(jià)格。
（2）與醫(yī)生明確個(gè)性化匹配骨植入物設(shè)計(jì)的適用范圍，告知現(xiàn)有已注冊的生物醫(yī)用材料和制造工藝在力學(xué)性能、表面粗糙度、制造精度上是否滿足要求；明確骨植入物設(shè)計(jì)制造中可能的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及控制措施并告知醫(yī)生。
（3）按照程序流程形成設(shè)計(jì)開發(fā)計(jì)劃，主要包括設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)技術(shù)路線和項(xiàng)目時(shí)間節(jié)點(diǎn)。設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)技術(shù)路線應(yīng)定義每個(gè)設(shè)計(jì)階段的驗(yàn)證、確認(rèn)與設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換所必需的活動(dòng)類別，包括有限元分析、疲勞測試、模擬手術(shù)及構(gòu)件試樣/原型產(chǎn)品的生產(chǎn)等方面的參數(shù)賦值。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）共同論證個(gè)性化植入物設(shè)計(jì)制作的可行性。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)儲(chǔ)備（包括原材料、終產(chǎn)品性能、工藝水平、使用軟件、設(shè)計(jì)能力），確定個(gè)性化植入物實(shí)施的可行性。
（2）手術(shù)方案交互。對于個(gè)性化植入物手術(shù)方案的規(guī)劃，醫(yī)工交互過程中醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)充分地告知工程人員手術(shù)規(guī)劃的諸多細(xì)節(jié)問題，防止因常識性理解誤差或?qū)I(yè)性角度差別造成認(rèn)知差異，防止因工程人員未考慮到某些未告知的因素，所設(shè)計(jì)植入物在操作過程中出現(xiàn)不合理現(xiàn)象。手術(shù)規(guī)劃應(yīng)明確限定病患影像數(shù)據(jù)獲取到植入物及工具設(shè)計(jì)確認(rèn)、設(shè)計(jì)確認(rèn)到手術(shù)日之間的時(shí)限，具體到自然日，以減少病情變化對設(shè)計(jì)有效性的影響。
（3）共同確立設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)技術(shù)路線。定義每個(gè)設(shè)計(jì)階段的驗(yàn)證、確認(rèn)與設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換所必需的活動(dòng)類別，包括有限元分析、疲勞測試、模擬手術(shù)及構(gòu)件試樣/原型產(chǎn)品的生產(chǎn)等。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的策劃
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具需起草單獨(dú)的立項(xiàng)策劃文件，其必要性應(yīng)結(jié)合個(gè)性化匹配骨植入物的策劃文件進(jìn)行論述。
1.醫(yī)方職責(zé)
（1）醫(yī)生應(yīng)在策劃文件中明確個(gè)性化配套工具使用的必要性。
（2）個(gè)性化配套工具的設(shè)計(jì)過程中，醫(yī)生應(yīng)該在與工程人員充分溝通手術(shù)方案及細(xì)節(jié)后，告知工程人員配套工作的具體功能作用，以及輔助工具具體參與的操作環(huán)節(jié)，可能涉及的操作區(qū)域以及操作人員（有時(shí)需要護(hù)理人員設(shè)置、組裝等等）。同時(shí)，在設(shè)計(jì)過程中醫(yī)生要告知工程人員，除了與植入物的匹配，還要考慮使用過程中操作者把持的安全、簡捷、方便、舒適以及可重復(fù)性等。
（3）個(gè)性化配套工具的策劃過程中，醫(yī)生以及醫(yī)生所在單位主體應(yīng)該需要具有個(gè)性化定制的能力與經(jīng)驗(yàn)，因此在策劃個(gè)性化配套工具時(shí)，主刀醫(yī)生要提出理論依據(jù)，并得到工程人員證實(shí)該配套工具在設(shè)計(jì)及制造過程中的可行性。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的策劃中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的策劃中的醫(yī)工交互內(nèi)容，應(yīng)注意個(gè)性化匹配骨植入物特殊的手術(shù)入路，及其對配套工具設(shè)計(jì)功能及性能的影響。
三、輸入
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的輸入
個(gè)性化匹配骨植入物的輸入包括病患處影像學(xué)數(shù)據(jù)、植入物三維模型設(shè)計(jì)與植入后使用效果分析。
1.醫(yī)方職責(zé)
（1）提供滿足病患處三維重建需求、滿足植入物三維模型設(shè)計(jì)精度要求的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，提供影像采集過程的主要技術(shù)參數(shù)，包括患者體位、掃描層厚、掃描間距等。
（2）根據(jù)診療要求，形成骨植入物的設(shè)計(jì)需求文件，提出骨植入物設(shè)計(jì)的依據(jù)和設(shè)計(jì)準(zhǔn)則，提出骨植入物擬采用的材料的要求及表面粗糙度要求，指出骨植入物在人體內(nèi)的受力情況，每一名個(gè)體病患的預(yù)期運(yùn)動(dòng)功能、植入時(shí)限、恢復(fù)到正常生活的程度（預(yù)期的生活質(zhì)量評分）。
2.工程師職責(zé)
（1）形成設(shè)計(jì)輸入文件，應(yīng)至少包含對設(shè)計(jì)輸出的技術(shù)參數(shù)及規(guī)范的要求，設(shè)計(jì)所需影像數(shù)據(jù)的要求，設(shè)計(jì)原始數(shù)據(jù)處理的要求和設(shè)計(jì)開發(fā)所需使用的軟件和功能模塊的要求等。其中，對影像數(shù)據(jù)的要求應(yīng)考慮對偽影和噪聲的消除，以及增材制造中階梯效應(yīng)的減少。軟件和功能模塊的要求應(yīng)至少明確所使用的軟件和功能模塊的名稱，版本和定期核查校驗(yàn)的機(jī)制。
（2）根據(jù)醫(yī)生所提供的影像學(xué)數(shù)據(jù)對病患部位進(jìn)行三維重建。需明確原始圖像數(shù)據(jù)的去噪、圖像分割算法，三維及多平面重建算法，三維模型的平滑及簡化方式等。
（3）根據(jù)骨植入物的設(shè)計(jì)需求文件和病患處三維模型，設(shè)計(jì)個(gè)性化匹配骨植入物的三維模型。
（4）根據(jù)病患處三維模型、骨植入物三維模型和骨植入物在人體的受力情況，結(jié)合植入物固定方案，開展有限元分析，初步評估植入物在人體內(nèi)的安全性和有效性，有限元分析的開展及要求參考相關(guān)指導(dǎo)原則，本導(dǎo)則第“十一”部分提示了個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)運(yùn)用有限元分析時(shí)的一些注意事項(xiàng)，以供參考。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）影像輸入和三維重建。個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)很大程度上依賴影像學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、處理，及解剖模型和結(jié)構(gòu)組件模型的三維重建。醫(yī)工雙方在影像學(xué)數(shù)據(jù)輸入和處理中應(yīng)確定原始設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來源、確定需重建組織的范圍、重建模型與原始數(shù)據(jù)之間的誤差允許范圍等，對影像采集設(shè)備應(yīng)討論管電流、管電壓、窗寬、窗位等參數(shù)是否能符合數(shù)據(jù)質(zhì)量要求，應(yīng)規(guī)范灰度、對比度等參數(shù)的調(diào)整規(guī)則，應(yīng)預(yù)先設(shè)定圖像處理軟件的圖像層距、像素值、灰度閾值、三維疊加運(yùn)算方法，規(guī)定主應(yīng)力區(qū)（包括骨斷端內(nèi)固定與近關(guān)節(jié)面區(qū)域）的曲面構(gòu)造設(shè)計(jì)、修正的步驟與原則，尤其對鏡像修復(fù)與點(diǎn)云數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，盡量減少手動(dòng)分割。
（2）設(shè)計(jì)準(zhǔn)則和依據(jù)。醫(yī)工雙方在個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)與分析中需明確個(gè)性化治療的要求，確定替代組織結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)依據(jù)，明確病變組織與替代物的關(guān)系（包括硬組織固定方案、軟組織固定方案等），指出骨植入物擬采用的材料及其力學(xué)性能，明確骨植入物在人體內(nèi)的受力情況并適當(dāng)對其進(jìn)行簡化，明確骨植入物的設(shè)計(jì)分析目標(biāo)和（或）安全系數(shù)，明確對骨植入物設(shè)計(jì)的安全性和有效性的評價(jià)指標(biāo)。軟組織固位孔與螺釘孔在很大程度上影響著假體的負(fù)荷環(huán)境。軟組織固位孔應(yīng)以恢復(fù)假體周圍肌肉、韌帶等合理解剖位置及力學(xué)功能、確保殘留軟組織覆蓋并消除體內(nèi)死腔為目標(biāo)。螺釘固定孔設(shè)計(jì)應(yīng)考慮固定釘周圍骨量最大化，及骨所受應(yīng)變的限度。工程設(shè)計(jì)需輔助明確孔分布位置、數(shù)量、孔徑、孔間距、邊距，及匹配內(nèi)固定釘?shù)膸缀螀?shù)與空間分布。應(yīng)特別注意由于肌腱、韌帶解剖位置改變對假體主應(yīng)力區(qū)帶來的特殊的剪切、扭轉(zhuǎn)負(fù)荷，還應(yīng)注意植入物-軟/硬組織界面對組織的應(yīng)力屏蔽風(fēng)險(xiǎn)。
（3）在預(yù)期用途、功能性能相對類似的個(gè)性化匹配產(chǎn)品集群內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生序貫累積的設(shè)計(jì)信息，所以在輸入信息的格式化文本中，應(yīng)體現(xiàn)前序產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)計(jì)信息，尤其是實(shí)體主應(yīng)力區(qū)、多孔骨結(jié)合區(qū)等共性設(shè)計(jì)區(qū)域。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的輸入
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的輸入包括病患處三維模型、骨植入物三維重建模型和手術(shù)規(guī)劃方案。
1.醫(yī)方職責(zé)
（1）醫(yī)生要詳細(xì)介紹患者基本特點(diǎn)，告知手術(shù)的詳細(xì)操作流程，通過文件明確配套工具的使用原理、使用方式和擬采用的材料。
（2）醫(yī)生要明確手術(shù)時(shí)限、手術(shù)條件、手術(shù)中擬切除及矯治的范圍。
2.工程師職責(zé)
（1）根據(jù)已設(shè)計(jì)輸出的骨植入物三維模型、病患處三維模型和配套工具的使用方法，設(shè)計(jì)個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的三維模型。
（2）涉及手術(shù)規(guī)劃的軟件及功能模塊應(yīng)獲得產(chǎn)品注冊證。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）設(shè)計(jì)準(zhǔn)則和依據(jù)：醫(yī)工雙方在個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的設(shè)計(jì)中需首先明確對應(yīng)的個(gè)性化匹配手術(shù)規(guī)劃流程，手術(shù)過程中截骨、骨填充、植入物植入等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并將其轉(zhuǎn)換為配套工具的解剖定位、測量標(biāo)記和截骨區(qū)域測控組件的設(shè)計(jì)準(zhǔn)則。
（2）臨床截骨矯形等手術(shù)規(guī)劃與植入物的骨結(jié)合區(qū)、解剖匹配區(qū)與主應(yīng)力區(qū)，及相應(yīng)軟組織固位孔及螺釘固定孔的設(shè)計(jì)，有極大關(guān)聯(lián)。截骨、骨填充、植入物置入的需求，應(yīng)轉(zhuǎn)化為對配套工具的病患解剖定位、測量標(biāo)記和截骨區(qū)域測控組件的設(shè)計(jì)輸入。配套工具并不僅指術(shù)中使用工具，還包括模擬手術(shù)過程、驗(yàn)證術(shù)中工具可用性和植入物適配性的病患解剖結(jié)構(gòu)實(shí)物模型。
（3）病患術(shù)前術(shù)后的運(yùn)動(dòng)態(tài)與運(yùn)動(dòng)功能評估，是個(gè)性化匹配手術(shù)規(guī)劃的重要內(nèi)容，醫(yī)學(xué)方面與工程方面應(yīng)合作完成評估表，并明確評估內(nèi)容與植入物和工具設(shè)計(jì)參數(shù)、圍手術(shù)期康復(fù)護(hù)理的關(guān)聯(lián)。
四、輸出
個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)的骨植入物和配套工具的輸出包括設(shè)計(jì)所使用的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)、重建的病患部位三維模型、終產(chǎn)品的三維CAD模型（應(yīng)使用通用三維模型格式，例如IGES、STEP、STL等）和產(chǎn)品使用說明。
個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)的輸出還包括每件產(chǎn)品的使用說明，說明中需明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原則、設(shè)計(jì)步驟、輸入環(huán)節(jié)中的設(shè)計(jì)要點(diǎn)、設(shè)計(jì)分析報(bào)告、產(chǎn)品接受準(zhǔn)則和檢驗(yàn)規(guī)則、產(chǎn)品使用方式等。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的輸出
個(gè)性化匹配骨植入物的輸出包含重建的病患部位三維模型、終產(chǎn)品的三維CAD模型（應(yīng)使用通用三維模型格式，例如IGES、STEP、STL等）、產(chǎn)品使用說明。
1.醫(yī)方職責(zé)
醫(yī)生應(yīng)在工程人員的幫助下反復(fù)觀察評估CAD文件，并告知工程人員重要的核心細(xì)節(jié)的檢驗(yàn)要求。醫(yī)生應(yīng)明確產(chǎn)品后期的使用。
2.工程師職責(zé)
（1）按照程序流程形成設(shè)計(jì)輸出文件，至少應(yīng)包含設(shè)計(jì)模型文件，工程圖紙，質(zhì)量核心參數(shù)清單，加工工藝流程，生產(chǎn)檢驗(yàn)規(guī)范和產(chǎn)品使用說明等。
（2）設(shè)計(jì)模型文件，工程圖紙應(yīng)至少包含設(shè)計(jì)版本，審核人簽字確認(rèn)和設(shè)計(jì)日期等信息，確保設(shè)計(jì)過程可追溯性。
（3）質(zhì)量核心參數(shù)清單應(yīng)明確所有與終產(chǎn)品質(zhì)量和使用相關(guān)的參數(shù)，并明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。
（4）加工工藝流程應(yīng)該至少包含加工工藝細(xì)節(jié)，明確多孔結(jié)構(gòu)的清洗驗(yàn)證、殘余應(yīng)力的后處理、表面改性等特殊工序，明確各加工工序之間的銜接。
（5）每件個(gè)性化匹配產(chǎn)品均應(yīng)有獨(dú)特使用說明，明確使用邊界，包括截骨位置與個(gè)性化匹配產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的幾何尺寸。螺釘?shù)葰埓婀墙M織中內(nèi)固定物的空間位置應(yīng)有形象的描述圖（坐標(biāo)系及坐標(biāo)值），明確骨結(jié)合區(qū)骨小梁多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、通孔率，明確軟組織非附著區(qū)的表面粗糙度。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）雙方共同進(jìn)行植入物CAD文件的檢查。
（2）核心質(zhì)控參數(shù)：確定與終產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的質(zhì)控參數(shù)，明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。一定解剖區(qū)域的產(chǎn)品應(yīng)形成統(tǒng)一的設(shè)計(jì)規(guī)范，應(yīng)明確該類個(gè)體化匹配產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原則、設(shè)計(jì)步驟、輸入環(huán)節(jié)中設(shè)計(jì)要點(diǎn)細(xì)節(jié)、產(chǎn)品接受準(zhǔn)則及相應(yīng)的檢驗(yàn)規(guī)則。
（3）產(chǎn)品使用說明：明確使用邊界，包括截骨位置與個(gè)性化匹配植入物結(jié)構(gòu)的幾何尺寸。螺釘?shù)葰埓婀墙M織中內(nèi)固定物的空間位置應(yīng)有形象的描述圖（坐標(biāo)系及坐標(biāo)值），明確骨結(jié)合區(qū)骨小梁多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、通孔率，明確解剖匹配填充區(qū)的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)單元的三維點(diǎn)坐標(biāo)。為適應(yīng)術(shù)中截骨及固定的可能變化，應(yīng)有一定尺寸梯度范圍內(nèi)的多個(gè)規(guī)格的備件。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的輸出
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的輸出包括終產(chǎn)品的三維CAD模型和產(chǎn)品使用說明。
1.醫(yī)方職責(zé)
醫(yī)生應(yīng)在工程人員的幫助下反復(fù)觀察評估配套工具的CAD文件，并在數(shù)字三維模型上進(jìn)行操作驗(yàn)證。針對產(chǎn)品配套工具后期的使用要點(diǎn)，醫(yī)生要做出清晰明確的說明。
2.工程師職責(zé)
（1）按照程序流程形成設(shè)計(jì)輸出文件，至少應(yīng)包含設(shè)計(jì)模型文件，工程圖紙，質(zhì)量核心參數(shù)清單，加工工藝流程，生產(chǎn)檢驗(yàn)規(guī)范和產(chǎn)品使用說明等。
（2）設(shè)計(jì)模型文件，工程圖紙應(yīng)至少包含設(shè)計(jì)版本，審核人簽字確認(rèn)和設(shè)計(jì)日期等信息，確保設(shè)計(jì)過程可追溯性。
（3）質(zhì)量核心參數(shù)清單應(yīng)明確所有與終產(chǎn)品質(zhì)量和使用相關(guān)的參數(shù)，并明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。
（4）加工工藝流程應(yīng)該至少包含加工工藝細(xì)節(jié)。
（5）每件個(gè)性化匹配工具均應(yīng)有獨(dú)特使用說明，明確使用邊界，包括截骨位置與配套工具的幾何尺寸。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的輸出中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
五、評審
個(gè)性化匹配產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的各階段均需要醫(yī)生與工程師的系統(tǒng)評審并構(gòu)建決策樹，主要集中在輸入輸出驗(yàn)證確認(rèn)階段。評審記錄應(yīng)該有模板化格式，記錄所有階段的評審過程與結(jié)果，包括每一輪評審發(fā)現(xiàn)的問題、整改措施、修正結(jié)果，對產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范的調(diào)整與改進(jìn)。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的評審
個(gè)性化匹配骨植入物的評審主要包括：影像學(xué)數(shù)據(jù)的正確性、病患部位三維模型的準(zhǔn)確性和細(xì)化程度、植入物設(shè)計(jì)是否達(dá)到預(yù)期要求、手術(shù)規(guī)劃與配套工具的匹配性等，并確保各項(xiàng)輸入輸出都可被驗(yàn)證或確認(rèn)。特別注意對必要時(shí)所進(jìn)行的設(shè)計(jì)修改的評審。
1.醫(yī)方職責(zé)
評審過程中醫(yī)生需要關(guān)注的核心問題是輸入輸出全過程中目標(biāo)患者的準(zhǔn)確無誤，患者影像數(shù)據(jù)獲取的正確性、臨床診斷與影像診斷的一致性；輸出三維模型的準(zhǔn)確性（病患部位病理模型的細(xì)化程度與準(zhǔn)確性），以及植入物與臨床預(yù)期要求的符合程度。
2.工程師職責(zé)
評審過程中工程師需要關(guān)注的核心問題是輸入輸出全過程中圖像分割重建、模型構(gòu)建、鏡像擬合重建設(shè)計(jì)的合理性、植入物各功能區(qū)的力學(xué)劃分合理性，等等。工程師必要時(shí)應(yīng)提出設(shè)計(jì)修改建議，應(yīng)對設(shè)計(jì)更改做出可行性判定，確保各項(xiàng)輸入均可最終被驗(yàn)證或確認(rèn)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
按照程序流程，嚴(yán)格對個(gè)性化匹配骨植入物的各個(gè)設(shè)計(jì)階段的設(shè)計(jì)結(jié)果進(jìn)行審評，應(yīng)該共同制定評審記錄的模板化格式，記錄所有以上方面的評審過程與結(jié)果，包括每一輪評審發(fā)現(xiàn)的問題、整改措施、修正結(jié)果，尤其對產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范的調(diào)整與改進(jìn)。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的評審
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的評審應(yīng)主要關(guān)注手術(shù)規(guī)劃與配套工具的匹配性、植入物與3D病理模型的匹配性。
1.醫(yī)方職責(zé)
評審工具與植入物的匹配程度以及工具在手術(shù)操作中的實(shí)際情況，醫(yī)生在術(shù)前要明確驗(yàn)證，尤其是配套工具與植入物的功能匹配至關(guān)重要。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的評審中的工程師職責(zé)，各類軟件的合理運(yùn)用、算法的建立與調(diào)整、力學(xué)區(qū)域的劃分，以及工藝實(shí)現(xiàn)的可行性，都需要工程師評審。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的評審中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
六、驗(yàn)證
不同于批量化重復(fù)生產(chǎn)的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具的驗(yàn)證包含了對“個(gè)性化加工制造”的驗(yàn)證，故醫(yī)生必須參與其中，需對每一件個(gè)性化匹配骨植入物及其配套工具的設(shè)計(jì)分別進(jìn)行。因而，個(gè)性化匹配骨植入物的驗(yàn)證包含了“確保其在服役過程中能夠安全、有效地替代缺損部位的功能”的目的，對其驗(yàn)證包括設(shè)計(jì)開發(fā)評價(jià)、伴隨樣品的理化性能測試、產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試等；配套工具的驗(yàn)證需保證其在手術(shù)過程中能夠準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)對截骨等關(guān)鍵步驟的輔助定位，其驗(yàn)證主要通過對輔助工具的使用模擬和手術(shù)方案驗(yàn)證。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的驗(yàn)證
骨植入物的驗(yàn)證包括以背對背盲態(tài)設(shè)計(jì)交叉復(fù)驗(yàn)為主的設(shè)計(jì)開發(fā)評價(jià)、伴隨樣品的理化性能測試、產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試和手術(shù)方案驗(yàn)證。
1.醫(yī)方職責(zé)
（1）植入物驗(yàn)證過程中主導(dǎo)個(gè)性化設(shè)計(jì)的醫(yī)師應(yīng)當(dāng)主動(dòng)、充分、詳細(xì)介紹個(gè)性化產(chǎn)品的目標(biāo)、特性、功能以及可能存在的不足，以供同行及上級醫(yī)生更有效地復(fù)驗(yàn)。
（2）通過進(jìn)行臨床醫(yī)師之間的背對背盲態(tài)設(shè)計(jì)交叉復(fù)驗(yàn)，以調(diào)整和細(xì)化設(shè)計(jì)規(guī)范，減少醫(yī)師因素造成的個(gè)體內(nèi)差異。除主刀醫(yī)師，還應(yīng)引入另一名同資質(zhì)醫(yī)師進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)，差異過大時(shí)引入第三名醫(yī)師，直至差異局限于預(yù)定范圍內(nèi)。鑒于滿足特定資質(zhì)的臨床醫(yī)師資源有限，定制醫(yī)師可能來自于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)。因此，交叉設(shè)計(jì)驗(yàn)證時(shí)即應(yīng)充分運(yùn)用“多中心”概念，即復(fù)驗(yàn)者可盲態(tài)來源于其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以更好地明確并控制醫(yī)師因素造成的個(gè)體內(nèi)差異。無論是多中心形成的個(gè)體內(nèi)差異度，還是個(gè)體間差異度，都是臨床“確認(rèn)”時(shí)基線風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)。
（3）驗(yàn)證文件應(yīng)明確差異限度、交叉復(fù)驗(yàn)時(shí)限，并規(guī)定交叉復(fù)驗(yàn)的揭盲程序。對復(fù)驗(yàn)出的差異度，應(yīng)歸入歷史文檔并采取技術(shù)手段防止修改。應(yīng)統(tǒng)計(jì)交叉復(fù)驗(yàn)的結(jié)果，并迭代累積相近病患與產(chǎn)品，明確個(gè)體間設(shè)計(jì)差異度，后續(xù)的設(shè)計(jì)開發(fā)“確認(rèn)”與此相關(guān)。
（4）使用3D打印病理制件模擬手術(shù)方案，確保植入物與患處軟硬組織的匹配。臨床影像信息的重復(fù)采集與對比，也是對設(shè)計(jì)模型評價(jià)的驗(yàn)證過程。醫(yī)師將對解剖學(xué)及產(chǎn)品預(yù)期作用進(jìn)行評估，驗(yàn)證文件應(yīng)限定評估量表，明確量化指標(biāo)。
2.工程師職責(zé)
（1）伴隨樣品的理化性能測試：由于個(gè)性化匹配植入物獨(dú)一無二的特點(diǎn)，對終產(chǎn)品進(jìn)行直接的物理化學(xué)測試在實(shí)踐中的可行性不高，可通過對伴隨樣件的理化性能測試，與輸入步驟中的有限元分析結(jié)果做對比，實(shí)現(xiàn)對個(gè)性化匹配植入物的安全性的驗(yàn)證，相關(guān)要求可參考《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊資料技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第48號）。每項(xiàng)測試應(yīng)明確抽樣量的確定方法，以保證驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性。有限元分析也是力學(xué)測試驗(yàn)證的重要工具，也可參考第“十一”部分所提示的個(gè)性化匹配設(shè)計(jì)開發(fā)運(yùn)用有限元分析時(shí)的一些注意事項(xiàng)。
（2）產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試：模擬骨植入物在人體的使用環(huán)境，建立相應(yīng)的測試工裝，對骨植入物的力學(xué)性能進(jìn)行測試。若骨植入物中存在多孔的骨結(jié)合區(qū)，需單獨(dú)對多孔區(qū)域的力學(xué)性能進(jìn)行測試，并進(jìn)行骨及血管長入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以支持骨傳導(dǎo)與骨整合作用。鑒于病損匹配的時(shí)效要求，這些驗(yàn)證測試均需建立在對既往測試數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，而不宜每件均開展新的。驗(yàn)證文件應(yīng)細(xì)化觸發(fā)新試驗(yàn)的條件。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）伴隨樣品的理化性能測試：雙方共同確定產(chǎn)品理化性能測試的觸發(fā)條件、產(chǎn)品理化性能的測試內(nèi)容，測試方法和測試接受條件。
（2）明確對產(chǎn)品的力學(xué)性能進(jìn)行新測試或開展動(dòng)物試驗(yàn)的觸發(fā)條件，動(dòng)物建模應(yīng)結(jié)合解剖部位的病理和生理特點(diǎn)，應(yīng)關(guān)注離體骨小梁結(jié)構(gòu)的力學(xué)驗(yàn)證，尤其是骨結(jié)合區(qū)。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的驗(yàn)證
通過對病患解剖結(jié)構(gòu)三維重建模型的實(shí)際操作，驗(yàn)證配套工具的可用性。
1.醫(yī)方職責(zé)
一般應(yīng)使用3D打印病理解剖制件模擬手術(shù)方案，確保配套工具的可用性。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的驗(yàn)證中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的驗(yàn)證中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
七、確認(rèn)
個(gè)體化匹配產(chǎn)品僅用于某一特定病患，應(yīng)關(guān)注臨床確認(rèn)的抽樣統(tǒng)計(jì)、代表產(chǎn)品選擇、臨床評價(jià)產(chǎn)品與放行產(chǎn)品的區(qū)分。其設(shè)計(jì)確認(rèn)重度依賴既有類似病例所累積的治療數(shù)據(jù)、仿真臺架模型及動(dòng)物模型力學(xué)性能測試，而基本上無法在使用前完成大規(guī)模臨床研究。確認(rèn)工作應(yīng)有更靈活、更嚴(yán)謹(jǐn)并動(dòng)態(tài)調(diào)整的臨床確認(rèn)方法，將統(tǒng)計(jì)學(xué)控制貫穿于全生命周期的確認(rèn)證據(jù)，且應(yīng)基于相近生物力學(xué)功能的、同類個(gè)體化匹配產(chǎn)品系列的迭代數(shù)據(jù)。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的確認(rèn)
針對骨植入物的功能適配性和解剖匹配性，由主刀醫(yī)生完成術(shù)前確認(rèn)。預(yù)先設(shè)定確認(rèn)的內(nèi)容與參數(shù)，植入物的確認(rèn)圍繞臨床預(yù)期用途展開，并延伸至產(chǎn)品上市后，開展主動(dòng)的、有計(jì)劃的上市后臨床研究。醫(yī)工雙方需按照既定程序，依據(jù)前序產(chǎn)品評價(jià)指標(biāo)的累積匯總數(shù)據(jù)趨勢，持續(xù)改進(jìn)后續(xù)個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)。個(gè)性化匹配產(chǎn)品常帶有監(jiān)管部門的上市后要求，故設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)文件中應(yīng)對其進(jìn)行標(biāo)識并設(shè)定執(zhí)行細(xì)則。上市注冊前的臨床確認(rèn)工作應(yīng)符合附帶條件批準(zhǔn)的法規(guī)和技術(shù)規(guī)章，并轉(zhuǎn)化為與所研發(fā)個(gè)性化匹配產(chǎn)品相關(guān)的內(nèi)容與參數(shù)，制定階段性臨床研究方案，設(shè)定期中分析節(jié)點(diǎn)及可接受的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。
1.醫(yī)方職責(zé)
確認(rèn)環(huán)節(jié)中，主刀醫(yī)師首先要確認(rèn)植入外觀、形狀以及多孔等功能結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)內(nèi)容和參數(shù)的吻合情況，同時(shí)要再次確認(rèn)關(guān)鍵部位的可靠性與安全性，對于使用過程中的關(guān)鍵部位要反復(fù)確認(rèn)并在模型上進(jìn)行再次確認(rèn)。
2.工程師職責(zé)
（1）按照程序流程對設(shè)計(jì)過程、生產(chǎn)過程和審評過程的內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)。
（2）應(yīng)對產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸出進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，需格外注意滅菌確認(rèn)，對非批量化生產(chǎn)，不建議采取參數(shù)放行。設(shè)計(jì)開發(fā)體系文件必須對可能出現(xiàn)的各種定制產(chǎn)品的生物負(fù)載限度做出預(yù)判，并對相應(yīng)的滅菌過程與結(jié)果進(jìn)行傳統(tǒng)放行確認(rèn)和詳細(xì)記錄，尤其針對網(wǎng)格或多孔結(jié)構(gòu)等表面積較大的部分，明確開展新的滅菌確認(rèn)的觸發(fā)條件。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）雙方共同確認(rèn)植入物產(chǎn)品與設(shè)計(jì)模型的吻合情況，確認(rèn)關(guān)鍵部位設(shè)計(jì)的可靠性和安全性；
（2）滅菌確認(rèn)：對植入物產(chǎn)品的滅菌過程和結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)和記錄，針對有多孔結(jié)構(gòu)的部分，明確開展新的滅菌確認(rèn)的觸發(fā)條件。
（3）生物統(tǒng)計(jì)師應(yīng)與臨床醫(yī)師預(yù)先制定長期臨床研究計(jì)劃與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)步長/周期），將上市后不良事件監(jiān)控及被動(dòng)追溯，升級為主動(dòng)的、有計(jì)劃的上市后臨床研究。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的確認(rèn)
由主刀醫(yī)生完成配套工具的術(shù)前確認(rèn)，預(yù)先設(shè)定確認(rèn)的內(nèi)容與參數(shù)，配套工具的確認(rèn)圍繞手術(shù)規(guī)劃展開。醫(yī)工雙方需按照既定程序，依據(jù)前序產(chǎn)品評價(jià)指標(biāo)的累積匯總數(shù)據(jù)趨勢（如手術(shù)步驟與特殊入路的經(jīng)驗(yàn)/教訓(xùn)），持續(xù)改進(jìn)后續(xù)個(gè)性化匹配配套工具的設(shè)計(jì)。
1.醫(yī)方職責(zé)
確認(rèn)環(huán)節(jié)中主刀醫(yī)師首先要確認(rèn)工具與植入物的匹配情況及其安全性。同時(shí)，要確認(rèn)操作使用過程中的安全（核心，包括醫(yī)護(hù)與患者）、簡捷（手術(shù)輔助醫(yī)護(hù)可能對個(gè)性化輔助工作不夠熟悉，因此設(shè)計(jì)的手術(shù)步驟不能過于復(fù)雜）、方便（個(gè)性化手術(shù)往往有其特殊之處，因此輔助工具要方便操作）、舒適以及可重復(fù)等。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的確認(rèn)中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的確認(rèn)中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
八、修改
個(gè)性化匹配產(chǎn)品應(yīng)確定何種情況下需進(jìn)行設(shè)計(jì)修改，確定設(shè)計(jì)修改工作涉及的設(shè)計(jì)流程，設(shè)計(jì)修改結(jié)果的驗(yàn)證和確認(rèn)指標(biāo)。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)修改
確定在何種情況下需要對骨植入物進(jìn)行設(shè)計(jì)修改，并明確設(shè)計(jì)修改結(jié)果的確認(rèn)復(fù)驗(yàn)的控制指標(biāo)，雙方需對設(shè)計(jì)修改過程中可能發(fā)生的可能發(fā)生的力學(xué)性能的改變以及對功能微結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行評估。
1.醫(yī)方職責(zé)
如涉及到設(shè)計(jì)修改環(huán)節(jié)，醫(yī)生需要在轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)結(jié)束后對植入再次進(jìn)行確認(rèn)復(fù)驗(yàn)，同時(shí)要征詢工程人員在轉(zhuǎn)化過程中可能發(fā)生的力學(xué)性能的改變以及對功能微結(jié)構(gòu)的影響。
2.工程師職責(zé)
（1）應(yīng)明確因?yàn)樵O(shè)計(jì)修改而需要重新進(jìn)行的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)驗(yàn)證/確認(rèn)工作。
（2）針對需要重新開展的工作，嚴(yán)格按照前述相應(yīng)的流程和要求展開工作。特別注意要對加工制造過程的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，確保加工制造過程穩(wěn)定、受控。
（3）應(yīng)按照質(zhì)量體系的要求對文件進(jìn)行歸檔處理，確保工作的可追溯性。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）確定植入物設(shè)計(jì)修改后終產(chǎn)品的接受指標(biāo)，包括產(chǎn)品的制造精度、力學(xué)性能、表面改性要求、殘余粉末清洗、滅菌要求等。
（2）設(shè)計(jì)修改過程應(yīng)按照質(zhì)量體系要求對文件進(jìn)行歸檔，確?？勺匪菪浴?/span>
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的設(shè)計(jì)修改
確定配套工具設(shè)計(jì)修改工作的觸發(fā)條件，明確設(shè)計(jì)修改結(jié)果的確認(rèn)復(fù)驗(yàn)的指標(biāo)。
1.醫(yī)方職責(zé)
醫(yī)生對配套工具的設(shè)計(jì)修改仍是關(guān)注設(shè)計(jì)修改后與植入物的匹配，以及使用過程中的性能。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)修改中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的設(shè)計(jì)修改中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
九、更改
每一例產(chǎn)品的設(shè)計(jì)都要經(jīng)歷前述的設(shè)計(jì)開發(fā)評審、驗(yàn)證和確認(rèn)的流程。若新產(chǎn)品相較于前序產(chǎn)品，主要功能、軟硬組織固定方式的設(shè)計(jì)發(fā)生改變，或臨床評價(jià)指標(biāo)的累積數(shù)據(jù)趨勢突破了預(yù)設(shè)可接受限，應(yīng)重新分析前序已植入或已使用產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，增加對前序病患的隨訪時(shí)點(diǎn)、隨訪內(nèi)容、預(yù)防性的干預(yù)措施、再干預(yù)治療，并將相關(guān)經(jīng)驗(yàn)納入后續(xù)新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的更改
1.醫(yī)方職責(zé)
在個(gè)性化設(shè)計(jì)植入的應(yīng)用隨訪過程中醫(yī)生應(yīng)適時(shí)與工程人員溝通交流前序植入物的應(yīng)用隨訪情況，并將臨床隨訪數(shù)據(jù)應(yīng)用于后續(xù)開發(fā)設(shè)計(jì)的改進(jìn)工作中。因個(gè)性化設(shè)計(jì)的臨床數(shù)據(jù)量有限，更需要臨床隨訪數(shù)據(jù)的反饋來提高植入物的精確度。
2.工程師職責(zé)
（1）應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)再評估的結(jié)果，確定因?yàn)樽兏枰匦逻M(jìn)行的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)驗(yàn)證/確認(rèn)工作。
（2）針對需要重新開展的工作，嚴(yán)格按照前述相應(yīng)的流程和要求展開工作。特別注意要對加工制造過程的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，確保加工制造過程穩(wěn)定、受控。
（3）應(yīng)按照質(zhì)量體系的要求對文件進(jìn)行歸檔處理，確保工作的可追溯性。
（4）企業(yè)應(yīng)設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)再評價(jià)的程序與具體分析要點(diǎn)，并對再評價(jià)結(jié)果與采取的應(yīng)對措施及影響結(jié)果進(jìn)行記錄，應(yīng)將對歷史病例的術(shù)后再干預(yù)列入臨床確認(rèn)方案中。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）雙方根據(jù)隨訪過程中存在的問題進(jìn)行溝通，將隨訪問題及數(shù)據(jù)用于后續(xù)開發(fā)設(shè)計(jì)的改進(jìn)工作中。
（2）確保對隨訪中發(fā)現(xiàn)的問題及改進(jìn)工作的可追溯性。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的更改
1.醫(yī)方職責(zé)
個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的更改需要臨床醫(yī)生及時(shí)將術(shù)中操作過程中遇到的問題以及配套工具使用體會(huì)告知工程人員，不斷提高配套工具的設(shè)計(jì)。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的更改中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的更改中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
十、記錄與留樣
按照解剖部位與功能需求（尤其主應(yīng)力區(qū)），將個(gè)性化匹配骨植入物劃分為不同的產(chǎn)品族，分別進(jìn)行設(shè)計(jì)開發(fā)文檔的記錄和存檔，文件存儲(chǔ)應(yīng)嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)開發(fā)的時(shí)間軸進(jìn)行存儲(chǔ)，避免未經(jīng)授權(quán)的單方面改動(dòng)。所有改動(dòng)都不得刪除或掩蓋原存儲(chǔ)內(nèi)容，所有變更過程都應(yīng)留下可復(fù)查軌跡。個(gè)體化匹配設(shè)計(jì)開發(fā)的數(shù)據(jù)量較大，且可能在醫(yī)工交互過程中，隨病情進(jìn)展而循環(huán)往復(fù)進(jìn)行設(shè)計(jì)修改或后續(xù)產(chǎn)品更改，并與臨床長期累積風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)緊密相關(guān)，故而輸入輸出的數(shù)據(jù)及記錄須確保可追溯性。同時(shí)，數(shù)據(jù)擁有者可能是多方和多時(shí)空分布的，數(shù)據(jù)的不可篡改性與信息安全性顯得尤為重要，鼓勵(lì)運(yùn)用區(qū)塊鏈等先進(jìn)的分布式數(shù)據(jù)管理技術(shù)。
（一）個(gè)性化匹配骨植入物的記錄與留樣
植入物的設(shè)計(jì)開發(fā)過程中的原始影像數(shù)據(jù)、三維模型、有限元分析文件、設(shè)計(jì)開發(fā)文檔等應(yīng)嚴(yán)格按照時(shí)間軸進(jìn)行存儲(chǔ)，任何變更過程都應(yīng)經(jīng)醫(yī)工雙方核實(shí)并留下可復(fù)查軌跡。骨植入物的制造過程應(yīng)有相應(yīng)留樣，留樣可為相同完整產(chǎn)品或標(biāo)準(zhǔn)測試樣塊，任何進(jìn)行臺架力學(xué)實(shí)驗(yàn)的完整產(chǎn)品或標(biāo)準(zhǔn)測試樣塊都應(yīng)有同批留樣，禁止事后補(bǔ)制。
1.醫(yī)方職責(zé)
留樣環(huán)節(jié)中醫(yī)生應(yīng)全流程把控，首先從患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)的獲取備份以及設(shè)計(jì)過程中的所有CAD文件及其衍生數(shù)據(jù)等，包括打印的病理模型和未使用的備選植入物等，均應(yīng)在醫(yī)生參與的過程中留樣保存，如留樣記錄中需醫(yī)生簽字。
2.工程師職責(zé)
（1）實(shí)際植入產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)制造中有相應(yīng)留樣，生物力學(xué)及臺架力學(xué)驗(yàn)證時(shí)，無論完整產(chǎn)品還是測試樣塊或原型，均應(yīng)有同批留樣，且不能事后進(jìn)行補(bǔ)制。
（2）設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)過程中所有階段性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，都應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確地記錄于臨床確認(rèn)文檔。
（3）應(yīng)嚴(yán)格按照質(zhì)量體系的要求對設(shè)計(jì)形成的文件進(jìn)行管理，并采用諸如區(qū)塊鏈等分布式數(shù)據(jù)管理技術(shù)，確保數(shù)據(jù)不可篡改性與信息安全性
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
（1）雙方共同對設(shè)計(jì)過程中確定植入物制造過程中原始影像數(shù)據(jù)、三維模型、有限元分析文件、設(shè)計(jì)開發(fā)文檔等的變更進(jìn)行核實(shí)。
（2）雙方共同確定留樣形式與留樣數(shù)目。
（3）所有階段性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，都應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確地記錄于臨床確認(rèn)文檔，并確保醫(yī)師、工程師、康復(fù)師、護(hù)師及統(tǒng)計(jì)師簽字確認(rèn)。
（二）個(gè)性化匹配骨植入物配套工具的記錄與留樣
配套工具的設(shè)計(jì)開發(fā)過程中使用的植入物和病患組織三維模型、設(shè)計(jì)開發(fā)文檔等應(yīng)嚴(yán)格按照時(shí)間軸進(jìn)行存儲(chǔ)，任何變更過程都應(yīng)經(jīng)醫(yī)工雙方核實(shí)并留下可復(fù)查軌跡。
1.醫(yī)方職責(zé)
每次個(gè)性化手術(shù)結(jié)束后配套工具應(yīng)與未使用植入物等同時(shí)留樣保存。
2.工程師職責(zé)
參照個(gè)性化匹配骨植入物的記錄與留樣中的工程師職責(zé)。
3.醫(yī)工交互內(nèi)容
參照個(gè)性化匹配骨植入物的記錄與留樣中的醫(yī)工交互內(nèi)容。
十一、個(gè)體化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)有限元分析注意事項(xiàng)
有限元分析是在設(shè)計(jì)開發(fā)中評估植入物在人體內(nèi)的安全性和有效性的重要工具，對于個(gè)性化匹配骨植入物的有限元分析工作的開展，應(yīng)參考以下內(nèi)容：
1.明確有限元分析的對象、目的及分析結(jié)果的評價(jià)指標(biāo)。
2.明確開展有限元分析所使用的軟件系統(tǒng)。
3.描述有限元模型的建立依據(jù)，需明確指出所建立的有限元模型與實(shí)際骨植入物設(shè)計(jì)模型及其預(yù)期使用環(huán)境在關(guān)鍵要素上的一致性和差異。以上關(guān)鍵要素包括骨骼的幾何模型、植入物幾何模型以及有限元模型中的載荷、邊界條件、材料屬性、裝配關(guān)系與接觸定義。鑒于結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能差異，理論上每個(gè)病患每次定制設(shè)計(jì)的產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)的有限元分析計(jì)算。若結(jié)構(gòu)形態(tài)按解剖部位與產(chǎn)品功能區(qū)進(jìn)行了足夠細(xì)分，可以設(shè)定計(jì)算邊界，簡化一定設(shè)計(jì)范圍內(nèi)不同產(chǎn)品之間的迭代計(jì)算。
4.個(gè)性化匹配植入物的有限元建模：
幾何模型：應(yīng)指出有限元分析所使用的骨及植入物的幾何模型與原始設(shè)計(jì)模型之間的差異及其原因；
材料屬性：應(yīng)明確植入物材料性能及其來源，若植入物為非均質(zhì)材料或包含多孔部分，需提供詳細(xì)的各部位材料力學(xué)性能及其獲取方式。隨著功能區(qū)劃分的不同，骨填充區(qū)和骨結(jié)合區(qū)的多孔結(jié)構(gòu)力學(xué)性能參數(shù)、主應(yīng)力區(qū)表面處理對材料力學(xué)性能的影響，都會(huì)影響有限元分析的建模，包括軟組織力學(xué)參數(shù)設(shè)定，這些都應(yīng)在有限元分析方案中特別界定；
邊界條件：應(yīng)根據(jù)骨植入物及周圍骨在人體內(nèi)的受力及約束情況為有限元模型施加邊界條件，應(yīng)指出邊界條件與實(shí)際情況之間的差異及其合理性；
接觸屬性：骨植入物的有限元分析通常包含植入物和周圍組織兩個(gè)部分，根據(jù)策劃文件中的植入物固定方案，在有限元模型中確定各個(gè)組件間的接觸屬性，并敘述其與植入物固定方案之間的關(guān)聯(lián)；
載荷：根據(jù)植入物的使用環(huán)境，為有限元模型施加載荷，需明確載荷施加的方式及載荷類型、大小，并敘述其與植入物使用環(huán)境的關(guān)聯(lián)。應(yīng)明確植入物或工具最大應(yīng)力的判定方法。在應(yīng)力模型中明確所設(shè)置的受力點(diǎn)、載荷分布，應(yīng)確保能使分析中產(chǎn)品所受應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)“大于”所有可能的實(shí)際工況加載風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)規(guī)定“大于”的程度，明確評估方法和指標(biāo)，至少應(yīng)包括對最大主應(yīng)力、應(yīng)變與位移的分析。模型修正與分析應(yīng)明確靜態(tài)與動(dòng)態(tài)力學(xué)加載工況。靜態(tài)應(yīng)明確載荷加載點(diǎn)與約束部位，動(dòng)態(tài)應(yīng)明確步態(tài)、體態(tài)等運(yùn)動(dòng)狀態(tài)載荷的變化及施力點(diǎn)；
單元類型和網(wǎng)格尺寸：應(yīng)對模型的網(wǎng)格質(zhì)量進(jìn)行檢查，避免網(wǎng)格劃分的失真；應(yīng)檢查有限元模型的網(wǎng)格的收斂性。通過對同一模型不同網(wǎng)格密度的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行對比，證明所使用的網(wǎng)格密度的收斂性。如果運(yùn)用了模型簡化方法，應(yīng)在建模前預(yù)先明確其合理性。網(wǎng)格劃分應(yīng)明確對幾何自由邊和硬點(diǎn)的清理規(guī)則，避免網(wǎng)格劃分的失真。體單元網(wǎng)格質(zhì)量應(yīng)明確尺寸（長寬比、偏斜度、角度、雅可比，等等）和邊界范圍。規(guī)定產(chǎn)品與骨、產(chǎn)品組件間接觸區(qū)域、孔、角、螺紋等局部特征的網(wǎng)格加密方式，網(wǎng)格收斂的應(yīng)力變化限度。對多孔區(qū)與網(wǎng)格區(qū)的精細(xì)劃分，建議運(yùn)用對實(shí)物樣件的X射線顯微CT檢測結(jié)果，保障模型仿真的準(zhǔn)確性，與對孔隙結(jié)構(gòu)缺陷的辨識。
5.有限元模型需經(jīng)過驗(yàn)證才能證明其有效性，驗(yàn)證的方式包括常識性判斷、與實(shí)際物理實(shí)驗(yàn)結(jié)果對比或與類似產(chǎn)品的研究報(bào)告對比等。有限元分析方案應(yīng)根據(jù)計(jì)算精度設(shè)置計(jì)算時(shí)間步長，應(yīng)經(jīng)多次試算和兩種以上方法進(jìn)行結(jié)果評估，規(guī)定網(wǎng)格收斂性與應(yīng)力集中的結(jié)果偏離限度，以及對調(diào)整模型參數(shù)與位移邊界的限定。模型參數(shù)至少應(yīng)包括單元數(shù)量、尺寸、材料屬性。
6.有限元分析的結(jié)果，均應(yīng)經(jīng)所設(shè)計(jì)植入物或工具的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)實(shí)測驗(yàn)證，所以應(yīng)規(guī)定測試所需要的樣本量。對耗時(shí)較長、可能延誤定制產(chǎn)品及時(shí)交付使用的疲勞測試，應(yīng)明確觸發(fā)新的實(shí)際測試的條件，應(yīng)明確既往經(jīng)疲勞試驗(yàn)驗(yàn)證的有限元分析模型可涵蓋的最大主應(yīng)力、應(yīng)變、位移、邊界條件、應(yīng)力/應(yīng)變分布的范圍。若新的個(gè)體化匹配產(chǎn)品設(shè)計(jì)突破此范圍，應(yīng)開展新的疲勞試驗(yàn)。
7.有限元分析的報(bào)告應(yīng)按照預(yù)定的格式，按照上述要求敘述建模、驗(yàn)證過程及其合理性，并根據(jù)預(yù)期評價(jià)指標(biāo)對分析結(jié)果進(jìn)行呈現(xiàn)，呈現(xiàn)形式包括整體、組件和骨骼端的應(yīng)力/應(yīng)變分布變化云圖、數(shù)值曲線等。
十二、參考文獻(xiàn)
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）
4.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號）
5. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》
6. YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》
附錄：1.個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計(jì)的通用流程
2.頜面（上頜、下頜）植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)
0.工交互流程
3.顱（顱面、顱）植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交
0.互流程
4.肩關(guān)節(jié)（肩胛骨、肱骨、鎖骨）植入物及配套工具
0.設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流程（需求到輸入）
5.胸肋骨植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流程
0.（需求到輸入）
6.脊柱植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流程圖
0.（需求到輸入）
7.骨盆植入物（非髖關(guān)節(jié)）及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工
0.交互流程（需求到輸入）
8.膝關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流程
9.髖關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流程
10.足踝關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工交互流
00.程圖（需求到輸入）
11.四肢創(chuàng)傷內(nèi)固定植入物及配套工具設(shè)計(jì)開發(fā)醫(yī)工
00.交互流程圖
附錄1
個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計(jì)的通用流程
附錄2
頜面（上頜、下頜）植入物及配套工具設(shè)計(jì)
開發(fā)醫(yī)工交互流程
