引言：2020年12月1日，藥監(jiān)總局發(fā)布《可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，面向公眾公開征求意見。
可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進(jìn)行可降解鎂金屬骨科植入物的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為審評機(jī)構(gòu)對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則系對可降解鎂金屬骨科植入物注冊申報(bào)資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著監(jiān)管科學(xué)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的更新、修訂。
二、適用范圍
根據(jù)現(xiàn)階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發(fā)情況，本指導(dǎo)原則主要以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，其他臨床用途的鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品、其他可降解金屬材料、含有涂層的相關(guān)產(chǎn)品結(jié)合使用情況參考本指導(dǎo)原則適用部分。
三、注冊單元的劃分
申報(bào)產(chǎn)品主要組成部分的材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》和其他技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。
四、注冊申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名
根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。
2.產(chǎn)品描述
描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確產(chǎn)品化學(xué)名稱、牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)。
描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性。提供圖示說明。
描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。
描述產(chǎn)品降解機(jī)理、降解產(chǎn)物及代謝途徑，預(yù)期降解時(shí)間。
3.型號規(guī)格
描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。
4.包裝說明
以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。根據(jù)鎂金屬易腐蝕的特性，提供與鎂金屬防腐以及滅菌方法相適應(yīng)的初級包裝材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
5.適用范圍和禁忌癥
產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥應(yīng)與臨床評價(jià)資料結(jié)論保持一致。申請人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。
描述產(chǎn)品的禁忌癥，包括絕對禁忌癥、相對禁忌癥，如不適宜使用的人群、疾病等情形，明確體內(nèi)有其他金屬植入物（金屬假牙、心臟起搏器等）是否有影響。
6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品
申請人應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
同時(shí)列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。
7.其他需說明的內(nèi)容
對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當(dāng)予以說明。
（二）研究資料
1.產(chǎn)品性能研究
（1）產(chǎn)品材料表征
①提供材料成分測試結(jié)果或材質(zhì)單，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的公差范圍并提供可確定依據(jù)。對于鎂合金，需闡明合金元素的種類、添加的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)，提供合金元素的標(biāo)稱含量并確定接受限值。對鎂金屬中有害雜質(zhì)元素，應(yīng)嚴(yán)格控制其濃度低于腐蝕耐受極限。推薦使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-OES）或電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)測試低濃度元素含量。對于已有的商用鎂金屬牌號應(yīng)提供其符合的標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)性能要求。
②提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸，第二相、金屬間化合物等特性（形狀、尺寸、晶體類型、分布及比例），確定有無非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶、堆垛層錯(cuò)等組織特征，評估組織均勻性及穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)資料。
③提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲和射線進(jìn)行無損檢查。
④提供材料力學(xué)性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、拉伸屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度、斷裂延伸率）、壓縮（彈性模量、壓縮屈服強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強(qiáng)度、撓度）和硬度特性，提供性能指標(biāo)接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。
（2）體外降解性能
提供體外降解性能研究資料，可參照GB/T 16886.15《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進(jìn)行鎂金屬植入物降解性能的體外研究。應(yīng)考量降解實(shí)驗(yàn)方法選擇，降解產(chǎn)物成分、濃度、pH、氫氣釋放量，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應(yīng)力作用，產(chǎn)品力學(xué)維持等隨降解時(shí)間的變化趨勢內(nèi)容，體外降解實(shí)驗(yàn)應(yīng)反映出產(chǎn)品在整個(gè)降解過程中（至完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài)）的降解性能參數(shù)特征。提供降解速率的接受限值以及其確定依據(jù)等。
體外測試了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準(zhǔn)確估計(jì)，建議在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中設(shè)定降解的觀察指標(biāo)。
（3）產(chǎn)品機(jī)械性能
結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)。若有相對應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可參照執(zhí)行。如鎂骨內(nèi)固定螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出、自攻（如適用）等性能等。
2.生物學(xué)評價(jià)
根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)。生物學(xué)評價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價(jià)的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。
（1）申請人如通過生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)，根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》，可降解鎂金屬骨科植入物通常需選擇的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、（亞）慢性全身毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、骨植入、降解試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)（適用時(shí)）。
對于可降解鎂金屬植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗(yàn)中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗(yàn)系統(tǒng)的影響。請對浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測定，浸提液中降解產(chǎn)物濃度應(yīng)能夠代表臨床使用時(shí)的最差情況（產(chǎn)品最大用量及積累降解產(chǎn)物濃度最大等），并提供最差情形的確定依據(jù)。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。如浸提后出現(xiàn)顆粒物，建議分析上清液是否能反映鎂金屬的元素組成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素組成，則考慮使用其他樣品制備方法。
鎂金屬的快速降解可能會改變試驗(yàn)系統(tǒng)的特性，如pH值、滲透壓等。對于體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，pH值變化可能導(dǎo)致培養(yǎng)基中蛋白質(zhì)的變性，滲透壓變化導(dǎo)致的假陽性結(jié)果?？梢钥紤]對試驗(yàn)系統(tǒng)的pH值、滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，并在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評定中進(jìn)行論證。在進(jìn)行鎂金屬植入物細(xì)胞毒性檢測時(shí)，可考慮選用特定的骨組織細(xì)胞類型、細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行試驗(yàn)。如浸提原液具有細(xì)胞毒性，可以考慮對浸提液的系列稀釋液進(jìn)行試驗(yàn)，并作為整個(gè)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定計(jì)劃的一部分。還需要考慮金屬離子與四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。在進(jìn)行鎂金屬植入物體外溶血檢測時(shí)，浸提液pH值、滲透壓的變化可能會導(dǎo)致假陽性結(jié)果，可以考慮選擇適宜的浸提介質(zhì)，對pH值、滲透壓的調(diào)節(jié)應(yīng)在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評定中進(jìn)行論證。
在體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)中，如骨植入試驗(yàn)，應(yīng)考慮鎂金屬降解過程中鎂離子及氫氣短時(shí)間大量釋放或積聚對局部細(xì)胞活性的影響，以及對局部骨組織炎癥反應(yīng)的影響。對于全身毒性等需要靜脈注射浸提液的體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)，應(yīng)注意浸提液的外觀，顏色，透明度或顆粒物的存在。浸提后出現(xiàn)顆粒懸浮物，如采用離心、過濾等方式去除應(yīng)進(jìn)行論證。
（2）需提供申報(bào)產(chǎn)品熱原試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)
3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究
論述申報(bào)產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，特別是腐蝕性能，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應(yīng)的確認(rèn)資料。
提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗(yàn)后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求提交。
4.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
除非有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能、代謝轉(zhuǎn)歸和骨長入效果等，推薦使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)。
臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)首先考慮動(dòng)物福利倫理原則和風(fēng)險(xiǎn)管理原則。在無法通過體外實(shí)驗(yàn)、已發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或同類產(chǎn)品的分析比對證明產(chǎn)品可行性、安全性及有效性的前提下，才考慮進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，同時(shí)需考慮3R原則。在鎂金屬骨科植入物設(shè)計(jì)開發(fā)的不同階段，需要進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有不同的目的。在產(chǎn)品定型前，建議進(jìn)行論證可行性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，即，進(jìn)行對產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、安全性等方面進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究。此階段的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究考慮動(dòng)物福利及節(jié)省成本，可采用小動(dòng)物模型進(jìn)行。產(chǎn)品設(shè)計(jì)基本定型后，應(yīng)采用大動(dòng)物模型進(jìn)行安全性和有效性的研究，申請資料可以只提交大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究資料。
此外，需明確擬開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確實(shí)能夠驗(yàn)證常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究所不能驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。
具體地，應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：
①動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)癥、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。除非適應(yīng)癥中包括骨骼發(fā)育中的兒童，通常動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。動(dòng)物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。手術(shù)過程應(yīng)盡量采用和預(yù)期用于人體時(shí)相近的配套器械和術(shù)式，以評價(jià)產(chǎn)品的可用性。
②實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實(shí)驗(yàn)組、對照組。
③實(shí)驗(yàn)樣品的選擇：實(shí)驗(yàn)組的受試器械應(yīng)當(dāng)具有代表性，能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。一般可采用體外模擬或?qū)嶒?yàn)中性能最差的規(guī)格型號，或風(fēng)險(xiǎn)最高的規(guī)格型號。特殊情況下，植入樣品可由試驗(yàn)材料的最終成品按動(dòng)物試驗(yàn)的特定規(guī)格制備，需考慮植入的實(shí)驗(yàn)樣品重量和動(dòng)物體重的比例，與擬植入人體的產(chǎn)品重量和體重的比例，通常前者應(yīng)高于后者。
④對照樣品的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)樣品的適用范圍，可選用臨床通用手術(shù)方式或境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為對照組，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品一致。
⑤觀察期的選擇：觀察期或者長于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（可根據(jù)小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合體外情況進(jìn)行預(yù)估）：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。體內(nèi)完全降解持續(xù)時(shí)間較長，結(jié)合已有的階段性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗(yàn)，但在開展臨床試驗(yàn)的同時(shí)需繼續(xù)完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
⑥觀察指標(biāo)的選擇：可將觀察指標(biāo)分為常規(guī)安全有效性指標(biāo)和降解行為相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等進(jìn)行研究；以此對產(chǎn)品植入后降解性能（質(zhì)量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等）、植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評價(jià)。同時(shí)應(yīng)關(guān)注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)手術(shù)過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，也可納入全身毒性及毒代動(dòng)力學(xué)等生物相容性評價(jià)實(shí)驗(yàn)的指標(biāo)。
⑦實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的選擇：產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)、可行性研究或預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等方面估計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)量。同時(shí)由于一般實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物，個(gè)體之間變異性較小，因此建議實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量宜充分保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可靠性且不違背“替代、減少、優(yōu)化”原則，不強(qiáng)制要求完全采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法估算動(dòng)物數(shù)量。通常大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)保證每個(gè)觀察節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵觀察指標(biāo)有至少3只動(dòng)物。建議預(yù)估動(dòng)物數(shù)量時(shí)，考慮因各種原因?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物過早死亡的情況。
⑧結(jié)果評價(jià)
對實(shí)驗(yàn)樣品和對照樣品植入后全身反應(yīng)、局部組織反應(yīng)、植入物降解、新骨形成及植入物預(yù)期性能綜合評價(jià)及比較。應(yīng)詳述鎂金屬植入物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)歸。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中對任何臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行觀察，并分析與器械的相關(guān)性。
5.可參考的標(biāo)準(zhǔn)舉例
GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)
YY 0018 骨結(jié)合植入物 金屬接骨螺釘
GB/T 13748《鎂及鎂合金化學(xué)分析方法》
ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》
ISO/TS 20721《Implants for surgery — General guidelines and requirements for assessment of absorbable metallic implants》
（三）生產(chǎn)制造信息
描述工藝原理和過程，提供切削液、清洗驗(yàn)證等資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點(diǎn)及控制標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時(shí)，需對這樣的過程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過程確認(rèn)報(bào)告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。如材料為外購，請?zhí)峁┕┴泤f(xié)議和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等資料。
（四）臨床評價(jià)資料
注冊申請人應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號附件）的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。
選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，證明二者之間的等同性。
應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的海外臨床數(shù)據(jù)，并論證人種差異可能對評價(jià)造成的影響
對于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。
境外注冊申請人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。
（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別可降解鎂金屬骨植入物的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)引用檢測和評價(jià)性報(bào)告。
提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。
（六）產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。如對于鎂金屬接骨螺釘，應(yīng)同時(shí)參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY 0018的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，至少應(yīng)包括材料化學(xué)成分、晶粒尺寸及均勻性、力學(xué)性能（硬度、抗拉強(qiáng)度、屈服強(qiáng)度、斷裂伸長率）、最大扭矩、最大斷裂扭轉(zhuǎn)角、旋入扭矩、旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用）、外觀、表面缺陷、表面粗糙度、尺寸允差、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素含量、電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流）等。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測試的，可提供同種工藝下的樣塊進(jìn)行檢測），且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。
（七）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告
同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應(yīng)選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號作為典型型號進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號進(jìn)行檢測。
（八）說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
產(chǎn)品說明書中適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥、警告、注意事項(xiàng)等信息應(yīng)與臨床評價(jià)資料中確認(rèn)的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價(jià)，上述信息應(yīng)綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應(yīng)與研究資料一致。
鎂金屬與其他金屬配合使用可能會產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預(yù)期的降解速率，因此說明書中應(yīng)在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內(nèi)含有其他金屬植入物的患者，應(yīng)進(jìn)行警示。
五、參考資料
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4.《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）
5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
6.《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
7.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）
8.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）
9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）
10.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）
六、起草單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心起草并負(fù)責(zé)解釋。