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引言：熱敷貼、冷敷貼產(chǎn)品是應用非常廣的醫(yī)療器械，在醫(yī)療機構、家庭理療保健中廣泛應用。近期，藥監(jiān)總局發(fā)布《熱敷貼（袋）產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》，用于指導醫(yī)療器械注冊人注冊申報及醫(yī)療器械注冊審評人員審評審批。

熱敷貼（袋）產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在為申請人進行熱敷貼（袋）產(chǎn)品注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對熱敷貼（袋）產(chǎn)品的一般要求，申請人在參考本指導原則準備注冊申報資料時，應依據(jù)自身產(chǎn)品的具體特性對申報資料進行充實和細化，若認為產(chǎn)品不適用于相關條款和內(nèi)容，應具體說明理由，并提供相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審評人員的技術指導性文件，不作為法規(guī)強制執(zhí)行，亦不包括注冊審批涉及的行政事項。如果有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。申請人和審評人員應密切關注涉及產(chǎn)品的法規(guī)變化情況，及時對產(chǎn)品進行更新和變化，以保證申報產(chǎn)品符合國家最新的法規(guī)要求。

本指導原則所編制的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平、法規(guī)要求、標準體系和產(chǎn)品現(xiàn)狀的基礎上編制完成的，隨著科學技術的不斷發(fā)展、法規(guī)的更新和相關標準的不斷完善，本指導原則的相關內(nèi)容也將會進行適當?shù)恼{(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于：

YY 0060-2018《熱敷貼（袋）》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同。）所規(guī)定的將主要材料成份（鐵粉、水、活性炭、食鹽等，且不含任何藥物成分），按一定比例放入內(nèi)袋密封，利用鐵粉氧化的升溫致熱原理，通過熱傳導作用方式對患者進行輔助治療的貼敷類產(chǎn)品。

多功能敷貼類產(chǎn)品（如具有磁療、遠紅外等功能）的熱敷貼（袋）部分，應適用于本指導原則。

不適用于：

含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，所含成分發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用的貼敷類產(chǎn)品；

含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，不能證明不發(fā)揮藥理學、免疫學或者代謝作用的貼敷類產(chǎn)品。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

在《關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）中，熱敷貼（袋）的管理類別為二類，

產(chǎn)品分類編碼為09-02-01。

產(chǎn)品名稱應為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。核心詞為“熱敷貼（袋）”，特征詞1產(chǎn)品作用方式（指產(chǎn)品與人體接觸方式），如直接接觸皮膚產(chǎn)品為接觸式，不直接接觸皮膚產(chǎn)品為非接觸式等，特征詞2產(chǎn)品結構特點（產(chǎn)品主體結構方面的特有屬性），如粘貼式和非粘貼式等；特征詞3按產(chǎn)品使用部位（指產(chǎn)品發(fā)揮其主要功能的患者部位），如關節(jié)和頸椎等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

熱敷貼（袋）是一種外用敷貼，為局部使用產(chǎn)品，鐵粉與空氣中的氧氣發(fā)生氧化反應致熱的發(fā)熱產(chǎn)品，一般為一次性使用。按使用方式可分為粘貼式和非粘貼式，按與人體接觸方式可分為直接接觸皮膚式和非直接接觸皮膚式。

熱敷貼（袋）一般由無紡布層（或其他醫(yī)用材料）、透氣層、發(fā)熱料層（以鐵粉、水、活性炭、食鹽等為原料）、粘貼層（醫(yī)用膠帶/壓敏膠層）和防粘隔離層（硅油紙、離型紙/膜）及外袋組成。

圖1-常見的粘貼式結構示意圖

圖2-常見的非粘貼式結構示意圖

1.外袋

熱敷貼（袋）由于其發(fā)熱原理，在貯存時需隔絕空氣，因此，需要具有密封性能的外包裝袋或外包裝真空袋來保證包裝的氣密性，即阻隔空氣中的氧氣，防止發(fā)熱包中水分蒸發(fā)。

2.無紡布層

熱敷貼（袋）放熱過程中控制放熱時間和溫度是通過透氣膜透氧率進行控制的，而透氣膜較薄、易破損，覆蓋一層無紡布可以防止透氣膜磨損，又因其柔軟特性，使用時舒適度較高。

3.透氣層

熱敷貼（袋）放熱過程中控制溫度和放熱時間是通過透氣膜透氧率進行控制的。如果透氧率過高，發(fā)熱包釋放的熱量比較集中，會導致溫度過高而燙傷皮膚，且持續(xù)放熱時間較短。如果透氧率過低，會導致溫度過低，無法達到輔助治療目的。

4.發(fā)熱料層

以鐵粉、水、活性炭、食鹽等原料混合而成，是熱敷貼的核心組成部分。其發(fā)熱時間和發(fā)熱溫度除與氧氣透過率有關，還與該發(fā)熱料層的原料配比有關。另外鐵粉的純度及粗細都會直接影響溫度特性。

5.粘貼層

使熱敷貼（袋）可以直接固定于皮膚或者衣物上。一般由壓敏膠和背襯組成，常用醫(yī)用膠帶。

6.防粘隔離層

使熱敷貼（袋）在使用前保持粘性，方便使用。

以上列舉了熱敷貼（袋）的一般結構組成，部分產(chǎn)品發(fā)熱料層中含有保溫材料（如蛭石），保水材料（如吸水樹脂）等，部分產(chǎn)品含有緩釋熱墊，申請人應詳述各組成部分的材料。產(chǎn)品內(nèi)袋一般由無紡布層、透氣層和粘貼層組成，申請人應明確內(nèi)袋、外袋和粘貼層的材質(zhì)和物理尺寸，必要時，可配示意圖。申報時需提供產(chǎn)品各組成部分的清晰圖片。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1.工作原理

主要材料（鐵粉、水、活性炭、食鹽等，且不含任何藥物成分），按一定比例放入內(nèi)袋密封，鐵粉接觸空氣中的氧氣，在鹽和水作用下發(fā)生化學反應產(chǎn)生熱量。

2.作用機理

熱效應是熱敷貼（袋）產(chǎn)品的主要作用機理，其治療作用為在體表特定部位進行熱傳導，使局部溫度升高，擴張血管，促進局部血液循環(huán)。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

熱敷貼（袋）的注冊單元原則上以功能、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)。

1.產(chǎn)品的功能不同應作為不同注冊單元進行注冊。

如：多功能敷貼類產(chǎn)品和單一功能敷貼類產(chǎn)品，由于功能、性能指標和預期用途均不相同，應作為不同注冊單元。

2.產(chǎn)品溫度特性的最高溫度和持續(xù)時間不同應作為不同注冊單元進行注冊。

如：直接與人體皮膚接觸和不直接接觸產(chǎn)品最高溫度不同，材料的生物學評價要求不同，應作為不同注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用相關標準

熱敷貼（袋）產(chǎn)品適用的標準見表1。

表1相關產(chǎn)品標準

上述標準包括了產(chǎn)品技術要求中涉及到的標準。有的注冊申請人還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品技術要求時是否引用了與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品技術要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途

1.適用范圍：用于促進局部血液循環(huán)和組織代謝，有助于消散水腫，抑制炎癥，緩解肌肉緊張所致的疼痛。

2.預期使用環(huán)境：無特殊要求，避免在易引起熱敷貼（袋）溫度過高的環(huán)境使用，如：高壓氧艙、電熱器具附近。

3.適用人群：應明確患者人群的信息，如患者年齡范圍等?；加袗盒阅[瘤者、佩戴心臟起搏器者、合并有心腦血管、肝、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；精神病患者；孕婦及哺乳期婦女；體質(zhì)極度虛弱者、兒童及對溫度變化不太敏感的患者使用應遵醫(yī)囑。

4.禁忌癥：包括不限于皮膚破損、潰爛、感覺障礙、急性閉合性損傷、化膿性感染及急性期炎癥患者，惡性腫瘤、活動性結核、精神類患者，皮膚病、嚴重糖尿病、高熱患者及對產(chǎn)品材質(zhì)過敏者。

（七）產(chǎn)品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害；

（3）風險形成的初始原因應包括：原材料選擇不當，設計、生產(chǎn)風險，運輸與防護不當?shù)龋蝗藶橐蛩匕ú缓侠淼牟僮?；適用錯誤；綜合危害；環(huán)境條件；

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性等。

2.風險分析清單

熱敷貼（袋）產(chǎn)品的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）產(chǎn)品定性定量分析是否準確（依據(jù)YY/T 0316—2016 附錄A）；

（2）危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316—2016附錄D）；

（3）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產(chǎn)生。根據(jù)YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄E危險（源）、可預見的事件序列和危險情況示例對“熱敷貼（袋）”已知或可預見的風險進行判定，產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害（見表1），注冊申請人還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風險，注冊申請人應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表1產(chǎn)品主要危害

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應給出技術要求（包括規(guī)格參數(shù)和性能要求）中各性能指標的設定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

熱敷貼（袋）的性能研究可參照YY 0060—2018《熱敷貼（袋）》。若適用的國家標準、行業(yè)標準中有不采納或偏離的條款，應說明不適用的理由。

2.生物相容性評價

與人體直接接觸的，應按照《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）提交生物學評價報告。

生物相容性評價應根據(jù)預期用途明確熱敷貼（袋）預期與人體接觸的部位、接觸性質(zhì)、接觸時間以及所采用的材料的種類。根據(jù)接觸性質(zhì)、接觸時間、材料的種類等信息選擇合適的評價方式開展評價研究。

如需進行生物相容性試驗，應按照GB/T 16886系列標準的要求開展。并注意：

（1）生物相容性評價應對成品中預期與人體接觸的部分進行評價。

（2）研究資料中的生物學試驗報告可提供境內(nèi)檢驗報告或境外檢驗報告，檢驗報告中應包括樣品制備方法、試驗方法及試驗結果。境外報告需提供國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質(zhì)量保證文件。

3.滅菌/消毒工藝研究

熱敷貼（袋）通常為一次性使用非無菌提供的產(chǎn)品，不涉及滅菌/消毒工藝。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

熱敷貼（袋）產(chǎn)品應提供有效期驗證報告。熱敷貼（袋）類產(chǎn)品有效期屬于貨架有效期，驗證類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗或?qū)崟r穩(wěn)定性試驗兩類，試驗后產(chǎn)品的使用性能仍符合產(chǎn)品技術要求。

熱敷貼（袋）的包裝應該能夠保護其免受不利的儲存和運輸條件影響所造成的損害。對于熱敷貼（袋）類產(chǎn)品，主要是從發(fā)熱材料和封裝材料的保護角度出發(fā)，目的是保障其使用性能。應提供包裝的信息，包括不限于包裝材料、包裝尺寸、包裝方式、包裝封口工藝等，可通過圖示說明。

包裝及包裝完整性：產(chǎn)品包裝應進行完整性測試，并提供運輸過程和存儲環(huán)境對產(chǎn)品產(chǎn)生影響的驗證資料。

（九）產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

1. 產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

1.1型號規(guī)格

1.2劃分說明

1.3材料組成

1.4材料要求

明確型號規(guī)格及劃分依據(jù)。對于有多種型號的情況，必要時，可列表和/或提供圖示說明各型號之間的異同。

2. 性能要求

熱敷貼（袋）產(chǎn)品應至少包含以下技術指標的要求，注冊申請人可根據(jù)自身產(chǎn)品的技術特點制定相應的產(chǎn)品技術要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業(yè)標準的有關要求。主要性能指標如下：

2.1尺寸

內(nèi)袋及粘貼面尺寸應符合制造商的規(guī)定，允差±10%。

2.2外觀

熱敷貼（袋）的內(nèi)、外袋包裝整齊，不準許破裂；印刷清晰，不得脫落。

2.3外包裝的密閉性

將包裝完整的熱敷貼（袋）沉入水中，減壓1min，不準許有氣泡連續(xù)產(chǎn)生。試驗后內(nèi)部應無試驗用水滲入。

2.4內(nèi)袋抗跌落

內(nèi)袋置于1.5m高處，使其自由落下到地面上10次，不得開裂。

2.5包裝袋拉張強度

2.5.1內(nèi)袋強度

非粘貼內(nèi)袋：橫向、縱向在100N拉力下，不準許出現(xiàn)破損。

粘貼內(nèi)袋：橫向、縱向在50N拉力下，不準許出現(xiàn)破損。

2.5.2外袋強度

橫向、縱向在30N拉力下，不準許出現(xiàn)破損。

2.5.3外袋材料的氣密性

外袋的透濕性：水蒸氣透過率≤4.0g/（m2·24h）。

外袋的透氧性：氧氣透過量≤12cm3 /（m2·24h·0.1MPa）[相當于6.1×10-14 mol/（m2·s·Pa）]。

2.6粘貼性能

粘貼式熱敷貼（袋）的粘貼部分應有良好的持粘性，在溫度特性測試試驗后不得有脫落現(xiàn)象。

2.7剝離強度（與皮膚直接接觸產(chǎn)品適用）

粘貼式產(chǎn)品制造商應規(guī)定剝離強度的相關要求。

2.8溫度特性

溫度特性應使用YY 0060-2018《熱敷貼（袋）》附錄A規(guī)定的溫度試驗方法進行試驗。

2.8.1最高溫度

制造商應規(guī)定熱敷貼（袋）的最高溫度，允差±5℃，且直接與人體皮膚接觸的熱敷貼（袋）的最高溫度應不大于60℃；不直接與人體皮膚接觸的熱敷貼（袋）的最高溫度應不大于70℃。

2.8.2升溫時間

熱敷貼（袋）的升溫時間應≤20min。

2.8.3持續(xù)時間

熱敷貼（袋）的持續(xù)時間應不小于制造商的規(guī)定。

2.8.4溫度保證時間

熱敷貼（袋）的溫度保證時間應≥持續(xù)時間的50%。

2.9有效期及臨近效期產(chǎn)品的溫度性能

制造商應規(guī)定出產(chǎn)品的有效期，臨近效期產(chǎn)品的溫度特性應滿足相關要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

如選擇典型性型號進行檢測，應提交典型性聲明，從技術角度明確選擇典型性型號的依據(jù)。所選產(chǎn)品應能代表全部申報產(chǎn)品的安全性、有效性。同一注冊單元不同型號產(chǎn)品如存在主要性能指標差異，建議對差異部分進行考察。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

注冊申請人應根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，注明關鍵工序和特殊過程，并進行簡單說明。關鍵工序和特殊過程因生產(chǎn)企業(yè)不同可能會存在差異。應說明生產(chǎn)工藝過程質(zhì)量控制點，包括關鍵工序和特殊過程的控制規(guī)定和方法。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

應結合場地平面圖詳細介紹研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、倉庫場地情況。有多個研制、生產(chǎn)場地，應介紹每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。生產(chǎn)場地應與生產(chǎn)規(guī)模相適應。生產(chǎn)場地的區(qū)域劃分應與生產(chǎn)工藝流程相符合。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

根據(jù)《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）的規(guī)定，熱敷貼（袋）可以豁免臨床試驗，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

制造商應關注相關產(chǎn)品的不良事件。

目前該類產(chǎn)品常見不良事件為燙傷型皮膚水泡和皮膚紅腫、瘙癢、皮疹等過敏癥狀。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及熱敷貼（袋）YY 0060-2018等相關標準要求。此外應完善以下內(nèi)容：

1.應給出使用方法、使用頻次及貼敷部位等。

2.禁忌癥及慎用人群。

2.1禁忌癥中建議包含以下內(nèi)容：

包括不限于皮膚破損、開放性傷口、潰爛、感覺障礙、急性閉合性損傷、化膿性感染及急性期炎癥患者，惡性腫瘤、活動性結核、精神類患者，皮膚病、嚴重糖尿病、高熱患者及對產(chǎn)品材質(zhì)過敏者。

2.2慎用人群建議包含以下內(nèi)容：

患有惡性腫瘤者、佩戴心臟起搏器者、合并有心腦血管、肝、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；精神病患者；孕婦及哺乳期婦女；體質(zhì)極度虛弱者、兒童及對溫度變化不太敏感的患者。

3.注意事項、警示及提示性內(nèi)容。

注意事項、警示及提示性內(nèi)容建議包含（不限于）以下內(nèi)容：

3.1不直接接觸人體皮膚的產(chǎn)品，應對隔離物材質(zhì)和厚度進行說明；

3.2高海拔地區(qū)可能會影響產(chǎn)品使用效果，建議制造商根據(jù)研究資料給出要求；

3.3熱敷貼（袋）用于眼部時，溫度及使用時間以使用者舒適為宜。眼部有疾病患者使用遵醫(yī)囑；

3.4產(chǎn)品不能代替藥物治療；若配合藥物使用，需咨詢專業(yè)醫(yī)生。

3.5建議在清醒狀態(tài)下使用，避免劇烈運動及睡眠中使用；

3.6使用時應避免產(chǎn)品發(fā)生擠壓；

3.7在同一位置長時間使用，存在低溫燙傷的風險。

三、審查關注點

（一）產(chǎn)品主要材料成分中不應出現(xiàn)磁片（磁粉）、元素層、陶瓷粉、藥物等成分。

（二）申報產(chǎn)品的規(guī)格型號是否能滿足一個注冊單元要求，申報事項是否準確，命名是否合理。

（三）直接接觸皮膚式產(chǎn)品應進行生物相容性評價，并符合要求。

（四）包裝完整性研究是否包括氣密性研究，效期研究是否包括臨近效期產(chǎn)品溫度性能研究。

（五）安全風險管理報告要審查產(chǎn)品的主要風險（包括設計、原材料、加工工藝、運輸和儲存條件及使用等方面）是否已經(jīng)列舉，控制措施是否有效，風險是否降到可接受的程度之內(nèi)。

（六）產(chǎn)品技術要求編寫的規(guī)范性，引用標準的適用性、準確性，內(nèi)容是否符合YY 0060—2018《熱敷貼（袋）》及有關標準的要求。

（七）檢測報告的產(chǎn)品名稱、型號、生產(chǎn)商等基本信息應與申報一致。應明確檢測依據(jù)和結論。性能部分應與技術要求中性能部分的要求表述一致，安全部分應全面引用相關強制性標準，依據(jù)產(chǎn)品的適用性出具完整報告。

（八）產(chǎn)品適用范圍是否明確，與臨床評價結果是否符合。臨床評價選取的對比產(chǎn)品與申報產(chǎn)品在工作原理、結構組成、性能指標、適用范圍等是否實質(zhì)性等同。性能指標存在差異的，應對是否會帶來新的風險及影響預期應用作出評價。

適用范圍在醫(yī)療器械注冊申請表、綜述資料、安全風險評價資料、產(chǎn)品使用說明書、同類型產(chǎn)品對比說明等方面的敘述是否一致。

（九）說明書中必須告知用戶的使用方法、禁忌癥、注意事項等信息是否完整。

四、編寫單位

牽頭單位：重慶市醫(yī)療器械技術審評認證中心。參與單位：北京市醫(yī)療器械技術審評認證中心、福建省食品藥品認證審評中心。